左旋千金藤啶碱抗抑郁的药理作用

介绍

左旋千金藤啶碱（l-stepholidine,l-SPD）是从河谷地不容（Stephania intermedia）中纯化而得的生物碱，属于四氢原小檗碱同类物（tetrahydroprotoberberines,THPBs）成员。兼有D1R部分激动-D2R阻滞的双重药理作用，在精神分裂症的治疗方面拥有较好的应用前景。

图一 左旋千金藤啶碱

D1激动和D2拮抗双重作用

左旋千金藤啶碱可诱导动物产生向健侧的旋转行为，这种作用能够被D1R拮抗剂（SCH23390）阻断，不能被D2R拮抗剂（螺哌隆）阻断，提示l-SPD诱导的动物旋转行为是由于其在纹状体的D1R的激动作用。黑质网状区（SNR）是D1R激动剂发挥作用的关键脑区，用海伦藻酸（KA）同时损毁SNR中的非多巴胺能神经元，能够抵消l-SPD诱导动物产生旋转行为，从而进一步确证l-SPD的D1R激动作用，此时多巴胺受体激动剂阿扑吗啡（APO）仍然能够诱导动物产生向损毁侧的旋转行为（APO作用于健侧的D2R的缘故），而这种效应能够被l-SPD或D2R拮抗剂阻断，此时，l-SPD表现为D2R阻滞作用。因此，动物旋转模型实验显示，l-SPD 兼有D1激动和D2拮抗双重作用。

增加SNR脑区神经元放电

SNR是D1R受体激动剂启动动物旋转行为过程中发挥作用的关键部位，左旋千金藤啶碱可增加SNR脑区神经元的放电频率，这种效应能够被D1R拮抗剂（SCH23390）阻断，表明l-SPD对D1R有激动作用，另外，l-SPD对作用较强的D1R激动剂（如：SKF38393）则体现为拮抗作用。因此，l-SPD是D1R部分激动剂。

在正常动物上的抗抑郁及抗焦虑作用

小鼠随机分成四组（每组10只），腹腔给予溶剂对照（0.1M硫酸水溶液，PH5.0-5.5,i.p.），左旋千金藤啶碱（5mg·kg-1或10mg·kg-1,i.p.）和阳性对照（氟西汀，10mg·kg-1,i.p.），连续给药10天后进行行为学评估（Figure2A）。在强迫游泳实验中，10mg·kg-1l-SPD组小鼠不动时间显著减少。同时阳性对照氟西汀组与空白相比较小鼠不动时间也有显著减少，表明l-SPD和氟西汀有抗抑郁样作用(图二B,one-wayANOVA,F(3,34)=2.907,p=0.049)。通常，抑郁症病人也伴随着焦虑样症状，通过高架十字迷宫实验对动物的焦虑样情绪进行了评估。实验结果显示10mg·kg-1l-SPD组小鼠在开臂路程百分比显著增加(图二C,one-wayANOVA,F(3,24)=3.282,p=0.042)。表明l-SPD也有一定的抗焦虑样作用。

图二 对C57BL/6小鼠的抗抑郁样和抗焦虑样作用

参考文献

[1]张兵.（一）左旋千金藤啶碱抗抑郁的药理机制研究 （二）新型离子通道的功能机制探究[D].中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所),2017.