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褪黑素

发布日期:2018/5/25 16:10:00

【背景及概况】[1][2]

褪黑素(melatonin,MLT)是一种能使皮肤色素颜色变浅的激素物质,自1958年被分离提纯以来,其功能逐渐被人们所认识。褪黑素化学名称为 N-乙酰基-5-甲氧基色胺,主要由机体的松果体合成分泌,除此之外,视网膜、淋巴细胞、皮肤、胃肠道、骨髓等也可以产生褪黑素。褪黑素的合成原料为色氨酸,经过羟化酶,脱羧酶,N-乙酰转移酶和甲基转移酶催化,最后合成褪黑素。褪黑素分泌后迅速进入血液循环,分布到全身各部位,对机体多数器官和组织细胞发挥作用。现已证实,褪黑素与节律性调节、神经内分泌调节、免疫调节、肿瘤防治、清除自由基、催眠镇痛以及延缓衰老等有密切关系。有学者研究发现给予外源性褪黑素对肿瘤患者和动物的实验性肿瘤生长有抑制作用。褪黑素是在松果腺中最早被发现的具有生物活性的物质,在哺乳动物处于黑暗中时,褪黑素分泌活动立即加强;当转于光亮环境时则即停止分泌。

褪黑素分泌的节律,可随光线的变化从尿液中测出。其他因子如睡眠、饮食状况、精神状态以及应激情况也有一定影响。注射褪黑素于下丘脑,可抑制促性腺激素的分泌,但也观察到褪黑素可以直接作用于垂体。因此褪黑素可以通过下丘脑和垂体而抑制促性腺激素的分泌。另外在卵巢内也曾发现有褪黑素的受体,说明这也是褪黑素的作用位点。褪黑素对哺乳动物的确切功能,尚不十分清楚,但就其已知的特点可推论其对控制性成熟和光照节律对繁殖功能的调控,会产生不可忽视的作用。

【性质及来源】[2]

褪黑素的化学名称为 N-乙酰基-5-甲氧基色胺,属于吲哚类化合物, 结构如图:

褪黑素是高亲脂性和部分亲水性的化合物,能与羟自由基和过氧自由基发生反应。褪黑素普遍存在于生物体内,由原始的单细胞生物到脊椎动物都发现了褪黑素的存在,脊椎动物体内的褪黑素是由松果体分泌的,近年来的研究表明,褪黑素也存在于无松果 体的无脊椎动物体 内。此外,食用植物(苹果、萝卜、水稻等)和药用植物(黄芩、金丝桃、当归等)也都发现了褪黑素的存在,微生物和藻类中也有褪黑素及类似物,这些研究都证明了褪黑素普遍存在于动植物和微生物中,在生物进化中是一类保守的小分子物质。褪黑素在植物中的含量如下:

【生理作用】[4]

褪黑素对睡眠有极大的改善作用,可以缩短入睡时间,提高睡眠质量,有明显的调整时差功能。褪黑素还有调节机体免疫功能的作用,可以通过提高胸腺的质量提高辅助 T 细胞的活力,进而促进 T淋巴细胞和 B 淋巴细胞的增殖反应,提高机体免疫力。褪黑素也可抑制胃肠蠕动,减少胃酸的分泌,保护胃黏膜。褪黑素的主要作用部位是脑,人体大脑中褪黑素的含量是血清中的 5 倍。褪黑素对脑具有保护作用,但作用的机制尚不清楚。

除此之外,褪黑素还有抗氧化、抗衰老和抗肿瘤的作用。褪黑素的抗氧化作用主要通过以下两条途径产生: 一是与自由基直接结合,产生连锁反应;二是减少体内自由基。通过补充外源性褪黑素可以延缓衰老。通过动物实验发现褪黑素抗氧化、抗衰老和延长寿命的功能。另外,褪黑素对人和动物体内的肿瘤生长有抑制作用。机体处于高温、高压、缺氧、严寒、饥饿等条件下,会发生应激反应,产生某些不利于身体的物质,褪黑素可以减少这类物质,起到保护机体的作用。

【合成】[2][4]

褪黑素的合成途径褪黑素普遍存在于动物体内,具有亲水和亲油的双重性质,可以与羟自由基和过氧自由基发生反应。从单细胞生物到脊椎动物,在诸多动物体内发现了褪黑素。松果体腺细胞从血液中提取的色氨酸经过一系列生物化学反应进行褪黑素合成。色氨酸作为原料,经过羟化、脱羧和氧甲基化,最终形成褪黑素。近年来,人们在植物体内也发现了褪黑素。同一植物不同部位的褪黑素含量不尽相同。一般来说,繁殖器官和花朵中的褪黑素含量较高。褪黑素可以使植物种子免受紫外线、低温等外界因素的侵害。高等植物中褪黑素的合成机制和动物体内褪黑素的合成机制是一样的。植物中的色氨酸先脱羧形成色胺,再被羟化酶催化,生成 5-羟色胺。色胺是吲哚乙酸的前体,可以用于吲哚乙酸的生成,因此与 5-羟色胺形成一种竞争关系。

【代谢】[4]

大脑和肝脏是褪黑素的主要代谢场所。褪黑素在肝细胞的作用下变为 6-羟褪黑素。绝大部分6-羟褪黑素与硫酸根结合,只有少量与葡萄糖醛酸结合随尿液一起被排出体外。

【应用】[4][5]

1.动物

1)对动物生殖活动的作用

对于季节性动物,光照是对松果体机能调节的一个重要因素。褪黑素对长日照繁殖动物的性行为起到抑制的作用,而促进短日照繁殖动物的性活动。目前,还没有确切的机制来说明褪黑素是如何影响生殖活动的。有些人认为褪黑素可以直接作用于下丘脑 ,通过抑制促性腺激素释放激素(GnRH)的调节来发挥作用,推测褪黑素受体与下丘脑-垂体-卵巢轴的成熟具有相关性,主要是在性发育中起抑制作用,通过下丘脑、垂体褪黑素受体表达减少,减弱对中枢启动的抑制而参与性成熟发生过程,或与 LEPR 在垂体进行整合,或参与其他 HPG 调节的信号相互作用共同发挥作用。通过褪黑素对小鼠卵母细胞孤雌发育的影响研究得出,10-5mol/l 的褪黑素是改善小鼠卵母细胞的最适浓度;成熟液中添加 10-7mol/l 的褪黑素能显著提高牛胚胎卵裂率、囊胚率、囊胚细胞数;绵羊精子冷冻保护液中褪黑素添加浓度为 1mM 时比不添加褪黑素的解冻后精子活率高;猪精液稀释液中加入10 mmol/l 褪黑素能有效降低解冻后猪精子的畸形率,

2)在动物生产中的作用

先后对水貂和乌苏里貉埋植褪黑素的研究表明,成年水貂可提前 2 月打皮,当年产幼水貂可提前 40 d 和 52 d 打皮,幼貉冬皮成熟时间整整提前28~42 d,成年母貉提前 42~56 d,且幼貉在 7 月上旬、成年母貉在 6 月埋植效果最佳,褪黑素用量幼貉以8.6 mg以上,成年母貉以10.6 mg以上较好。褪黑素提高安哥拉兔兔毛产量,同时促进体重增加,兔毛纤维长度也有所增加;在 1~49 日龄肉鸡日粮中添加褪黑素 10 mg/kg 可显著提高肉鸡的平均日增重和改善饲料转化率,褪黑素能提高火鸡的增重。

3)褪黑素对动物的免疫功能

A:褪黑素的抗氧化作用:褪黑素是目前已知的抗氧化作用最强的内源性自由基清除剂,其自由基清除能力是 VE 的 2 倍、谷胱甘肽的 4 倍、甘露醇的 14 倍。实验表明,褪黑素对链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病有较强的抗氧化作用,并使其血糖和果糖胺降低。褪黑素对一些器官也起作用,胸腺是褪黑素对免疫作用调节的主要靶器官。松果体摘除或药物因素抑制褪黑素的合成将显著降低胸腺发育及功能, 补充褪黑素后胸腺重量逐渐恢复。

B:褪黑素对天然免疫的作用:天然杀伤细胞和巨噬细胞是机体天然免疫系统的重要组成部分。天然杀伤细胞胞是一群既不依赖抗体,也不需要抗原刺激就能杀伤靶细胞的淋巴细胞,研究表明,注射褪黑素能恢复切除松果体小鼠的天然杀伤细胞的细胞活性。褪黑素可显著增强巨噬细胞的杀伤活性,刺激腹腔巨噬细胞和脾淋巴细胞的产生,降低脾淋巴细胞免疫治疗过程中对巨噬细胞抑制作用,提高脾淋巴细胞的生物活性。研究显示,连续 2 周每日皮下注射褪黑素,肝癌小鼠模型腹腔巨噬细胞 的诱生水平显著提高,显示褪黑素对荷瘤小鼠的巨噬细胞功能具有选择性调节作用。同时褪黑素还能拮抗异常光照对小鼠中性粒细胞吞噬功能的影响,显著提高其吞噬能力。研究表明,随着光照时间的缩短,鸡的内源性褪黑素分泌水平升高,外周血中白细胞、红细胞数和血红蛋白含量都相应增加。

C:褪黑素对细胞和体液免疫力的作用:研究发现褪黑素能上调胸腺细胞周期依赖性激酶抑制因子 1β的表达,降低细胞周期依赖性激酶的活性,减少细胞周期素的表达,影响胸腺 T 细胞的分化发育。给日本鹌鹑静脉注射鹌鹑红细胞悬浮液 7 d 后,与对照组相比,在饮水中添加 50 μg/ml 褪黑组的抗体滴度增加了 34%。

2.植物 

1)对植物昼夜节律和光周期的调节作用

动物中的褪黑素研究表明,血液中褪黑素浓度呈昼夜节律性变化,血清中褪黑素的波动表现为夜晚达到峰值而白天降低到谷值,这种规律性波动与环境的光照条件密切相关,表明褪黑素具有调节动物的昼夜周期规律的作用。在植物中褪黑素的含量同样有昼夜变化,在短日照植物红黍中,同的光周期下,褪黑素的含量在光期开始前的4-6h达到最大值,随后下降很快,在暗期结束时降至最低,暗中褪黑素的含量达到最大,表明褪黑素在植物体内具有与动物类似的昼夜节律性。褪黑素还对植物开花具有调节作用,但是褪黑素不是对开花的时间有影响而是对开花的幅度有影响

2)对植物生长发育的调节作用

促进植物生根:在植物中褪黑素具有与吲哚乙酸(相似的生理功能。在药用植物金丝桃的外植体进行再生培养时,褪黑素可以促进不定根的形成;此外,褪黑素可以促进羽扇豆的下胚轴伸长。低浓度可以促进不定根和侧根的形成,高浓度则起抑制作用;且在羽扇豆组织中内源的褪黑素和吲哚乙酸具有相似的浓度分布,在羽扇豆胚轴中,褪黑素含量自顶部至底部逐渐下降,生长快的部位比生长慢的部位含量高,可能因为褪黑素与吲哚乙酸具有相似的结构,所以它可能结合在吲哚乙酸受体上行使相应功能。

3)褪黑素在植物中的抗氧化作用

褪黑素吲哚环5位上的甲氧基和侧链上的N-乙酰基是褪黑素清除活性氧(ROS)必需基团。褪黑素主要通过提供电子来清除 ROS,失去电子后褪黑素本身变成了毒性很低的吲哚阳离子,后者进一步清除 ROS,转变成 N1-乙酰-N2-甲酰-5-甲氧犬脲酰胺(AFMK),AFMK比褪黑素具有更强的抗氧化作用,两者协同作用,进一步增强了褪黑素对ROS的清除作用。褪黑素还可通过其受体影响细胞及组织内的一些氧化和抗氧化酶类,如能增强超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等活性,达到清除自由基的作用。褪黑素是目前已知的抗氧化作用最强的内源性自由基清除剂,其清除自由基能力是维他命E的2倍,谷胱甘肽的4倍。

3.褪黑素在植物中的其他生理功能

褪黑素除了对植物生长发育起调节作用及抗氧化作用外,最新的研究表明褪黑素还具有其他重要作用,如抗衰老、抗疾病等作用。叶面施加褪黑素可以缓解高温对黄瓜植株的伤害,与未施加褪黑素的对照黄瓜苗相比,经过在叶片施加褪黑素后,在高温压力下,褪黑素可以显著降低叶片超氧阴离子自由基的产生速率及过氧化氢的含量,同时降低细胞膜的渗透性和丙二醛的含量,从而缓解高温对植株的破坏作用。广藿香种子对光热非常敏感,将其在褪黑素溶液中引发2d后,广藿香种子的发芽率由2.5%提高至52%,表明褪黑素可以提高植物在多重环境压力下的抵抗力。褪黑素可以延迟苹果叶片的衰老,褪黑素延缓了正常的叶绿素降低速度及抑制了能够调控叶绿素降解基因的转录水平,另外褪黑素处理组具有较高含量的抗坏血酸及谷胱甘肽,因此褪黑素对植物凋的抑制作用同时通过mRNA水平和蛋白质水平上进行了调控。此外,有学者发现褪黑素能够提高植物抵御干旱的能力,通过在黄瓜种子萌发及生根阶段添加褪黑素可以抑制由聚乙二醇造成的干旱环境,褪黑素能够提高种苗的光合作用速率及保护渗透压力下叶绿体的形态,逆转了干旱胁迫的影响。最新的研究表明,褪黑素除了在植物生长发育及自然逆境下发挥作用外,还可以提高植物抵御疾病的能力。

【参考文献】

[1] 中国农业百科全书总编辑委员会畜牧业卷编辑委员会,中国农业百科全书编辑部 编.

[2] 赵燕, 王东华, 赵曦阳. 植物中褪黑素的研究进展[J]. 西北植物学报, 2014, 34(1): 196-205.

[3] 徐丽. 褪黑素抗小鼠胃癌作用及其膜受体机制研究 [D][D]. 福建医科大学, 2012.

[4] 陆炀, 燕志, 要志宏, 等. 褪黑素的应用[J]. 江苏调味副食品, 2018 (1): 7-9.

[5] 梅花, 丽春. 褪黑素在动物中的作用研究进展[J]. 饲料工业, 2017, 38(1): 62-64.