氨基丁三醇

【背景及概况】^[1][2][3]

氨基丁三醇，别名三羟甲基氨基甲烷、缓血酸铵、Trishydroxymethylami- nomethane、Tromethamine、THAM、Tromethane、TRIS。氨基丁三醇广泛应用于急性代谢性及呼吸性酸血症，是一种碱 性缓冲剂，对代谢酸中毒和酶活动反应具有良好的缓冲作用，可引起低血糖、低血压、恶心、呕吐，亦可抑制呼吸，甚至使呼吸停止。过量摄入或肾功能不全时可引起碱血症。作为生物缓冲剂和酸量 滴定法基准物质使用时，纯度要求较高，一般为99.9%-100.1%。然而目前， 基准级的三羟甲基氨基甲烷的制备在国内尚属于起步研发阶段。原有的氨基丁三醇合成方法见是以硝基甲烷和水剂甲醛为主要原料，硝基甲烷价格1.14万元/吨，耗料1.05吨/吨；水剂甲醛价格1.2万元/吨， 耗料1.6吨/吨；溶剂甲醇价格2450元/吨，耗料2.5吨/吨。该法耗料多，制造成本高，4～4.5万元/吨。另外，产品重结晶采用传统的甲醇精制，产品质量差，含量99.2％，吸光度(260nm)0.15，并且在用原有的合成方法 制造三羟甲基氨基甲烷过程中产生的废甲醇较多，三废多。目前关于Tris的定量检测主要采用酸碱滴定的方法，定量限较高且易受到各种酸碱基团的干扰。而生物制品中由于含有大量的羧基、氨基和阴阳离子，制品中的Tris无法通 过滴定的方法进行定量检测。因此建立一种快速、准确的生物制品中的Tris的检测方法，是目前亟待解决的问题。

【适应症】^[1]

氨基丁三醇为一不含钠的氨基缓冲碱，在体液中与H₂CO₃起反应，使 H₂CO₃减少，同时又生成HCO₃^2-，能摄取氢离子而纠正酸血症，其作用较强，且能透过细胞膜，常用于急性代谢性及呼吸性酸血症。

【规格】^[1]

注射液：7.28%（0.6mol/L/支）

【用法用量】^[1]

氨基丁三醇静滴：所需7.28%THAM溶液的ml数，可按碳酸氢钠的公式计算（因二者浓度均为0.6mol/L的溶液），急救时，可先给予7.28%THAM2～3ml/kg；以后再补，静滴时需先用5%葡萄糖注射液稀释1倍与0.3mol/L溶液后应用。

【注意事项】^[1]

1. 3.64%为等渗溶液，使用时将7.28%溶液稀释一倍即可静脉滴注。

2. 本品可使肺泡通气量显著减少，故用于呼吸性酸中毒时，必须同时补给氧。

3. 本品可引起低血糖、低血压、恶心、呕吐，亦可抑制呼吸至使呼吸停止。

4. THAM溶液呈高度碱性(pH10)对局部组织刺激性强、静 滴切勿漏出血管外，否则引起组织坏死。

5. 应用过量或肾功能不全时，可引起碱血症，忌用于慢性肾性酸血症的病人。

6. 应用注意避免剂量过大、滴速过快。

7. 滴注过快还可引起低血压，促进是内颤发生，引起血钙过低而发生抽搐症，均与CO₂张力骤降有关。

【其他应用】^[4]

研究显示，氨基丁三醇可阻断Aβ在膜上形成的通道，氨基丁三醇可以降低 Aβ引起的容量性钙内流 （capacitivecalcium entry，CCE）升高和膜流动性增强。实验结果表明，低浓度的氨基丁三醇不影响APPswe细胞生长，而高浓度的氨基丁三醇有细胞毒性，会导致细胞存活率的降低。作为一种酸碱平衡剂，氨基丁三醇会改变细胞的pH值，当氨基丁三醇浓度过高时，细胞外 pH 变化过大，对细胞的生存带来影响。这也不难理解为何高浓度的氨基丁三醇会导致细胞存活率的降低。采用较低浓度的氨基丁三醇，确保细胞的生存状态不受 pH 影响，尽量减少 pH 变化带来的副作用。此外，氨基丁三醇对于改善 bax 表达水平的提高并无贡献。 Erk1/2的表达水平在双转小鼠中无明显变化，而磷酸化erk 1/2 的水平在双转小鼠皮层中显著降低，这种降低可以被氨基丁三醇逆转。提示氨基丁三醇在erk1/2 磷酸化调节过程中发挥一定作用。目前关于erk1/2的磷酸化水平在AD中的变化及其机制还无确定结论，而氨基丁三醇究竟通过何种途径对erk1/2的磷酸化产生影响，还需进一步研究探讨。因此，可以发现氨基丁三醇可抑制Aβ引起的凋亡相关的ROS水平变化和erk1/2信号传导通路的变化，从而可能会在AD的治疗中发挥一定作用。

【合成】^[2][3]

方法1：一种三羟甲基氨基甲烷的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）将三羟甲基甲烷加入甲醇水溶液中，加热至50-70℃搅拌溶解，其中， 所述三羟甲基甲烷与甲醇水溶液的质量体积比按g/ml计为8：3-7，所述甲醇水 溶液为纯净水和甲醇按照体积比2：3混合配制而成；

（2）向溶液中加入木炭活性炭，其中，所述木炭活性炭与三羟甲基甲烷 的重量比为0.5-2：100，于45-55℃保温20-40分钟后趁热过滤，收集滤液；

（3）将滤液进行减压浓缩，浓缩温度70-80℃，至出现结晶，放冷静置；

（4）用抽滤方法将结晶分离后，用无水乙醇淋洗，于40-60℃干燥3-5小 时，即得。

上述三羟甲基氨基甲烷的制备方法，所得三羟甲基氨基甲烷纯度高，满 足了基准试剂对于三羟甲基氨基甲烷纯度的需求，且工艺稳定合理，尤为适 合生产公斤级批量的产品，工艺简单合理，产品合格率高，适合规模化工业 生产的需要。

方法2：一种三羟甲基氨基甲烷的合成方法，它是用硝基甲烷和过量多聚甲醛为主要原料，在一定温度下缩 合反应成三羟甲基硝基甲烷；再在一定温度、压力、溶剂和催化剂下，通 过加氢还原反应，经结晶，重结晶制成三羟甲基氨基甲烷，其反应步骤可写成：

其缩合温度为27～60℃，还原温度为25～60℃，压力为0.1～4Mpa，催化剂为镍催化剂，溶剂为甲醇，硝基甲烷与多聚甲醛的投料摩尔比为1∶ 3～4。

与原有的三羟甲基氨基甲烷合成方法相比，由于本发明采用硝基甲烷和过量多聚甲醛为主要原料，硝基甲烷耗量0.85吨/吨；多聚甲醛价格5000 元/吨，耗料1.1吨/吨；甲醇耗量1.6吨/吨，该法耗料少，制造成本低，2.5～3 万元/吨，为原有合成方法的66％。另外，产品重结晶工艺采用水精制，产品质量好，含量达99.94％，吸光度(260nm)达0.05；结晶工艺中的母液经蒸馏得到的甲醇(95％以上)可套用于还原反应，三废少，因此本方法制成的三羟甲基氨基甲烷生产成本低，产品质量好，三废少。

【参考文献】

[1] 王晓慧 主编.临床医护用药手册.天津：天津科学技术出版社.2009.

[2] 陈曙.一种三羟甲基氨基甲烷的制备方法 . CN201310739112.4 ，申请日
2013-12-23

[3] 张勤岳；吴永阳.三羟甲基氨基甲烷的合成方法. CN200610037713.0 ，申请日 2006-01-10

[4] 牛颖, 宋波, 龚锴, 等. 氨丁三醇在阿尔茨海默病治疗中的作用[J]. 实用医学杂志, 2009 (10): 1575-1577.