网站主页 > 三羟甲基氨基甲烷 > 新闻专题 > 氨基丁三醇

氨基丁三醇

发布日期:2018/5/24 16:00:16

【背景及概况】[1][2][3]

氨基丁三醇,别名三羟甲基氨基甲烷、缓血酸铵、Trishydroxymethylami- nomethane、Tromethamine、THAM、Tromethane、TRIS。氨基丁三醇广泛应用于急性代谢性及呼吸性酸血症,是一种碱 性缓冲剂,对代谢酸中毒和酶活动反应具有良好的缓冲作用,可引起低血糖、低血压、恶心、呕吐,亦可抑制呼吸,甚至使呼吸停止。过量摄入或肾功能不全时可引起碱血症。作为生物缓冲剂和酸量 滴定法基准物质使用时,纯度要求较高,一般为99.9%-100.1%。然而目前, 基准级的三羟甲基氨基甲烷的制备在国内尚属于起步研发阶段。原有的氨基丁三醇合成方法见是以硝基甲烷和水剂甲醛为主要原料,硝基甲烷价格1.14万元/吨,耗料1.05吨/吨;水剂甲醛价格1.2万元/吨, 耗料1.6吨/吨;溶剂甲醇价格2450元/吨,耗料2.5吨/吨。该法耗料多,制造成本高,4~4.5万元/吨。另外,产品重结晶采用传统的甲醇精制,产品质量差,含量99.2%,吸光度(260nm)0.15,并且在用原有的合成方法 制造三羟甲基氨基甲烷过程中产生的废甲醇较多,三废多。目前关于Tris的定量检测主要采用酸碱滴定的方法,定量限较高且易受到各种酸碱基团的干扰。而生物制品中由于含有大量的羧基、氨基和阴阳离子,制品中的Tris无法通 过滴定的方法进行定量检测。因此建立一种快速、准确的生物制品中的Tris的检测方法,是目前亟待解决的问题。

【适应症】[1]

氨基丁三醇为一不含钠的氨基缓冲碱,在体液中与H2CO3起反应,使 H2CO3减少,同时又生成HCO32-,能摄取氢离子而纠正酸血症,其作用较强,且能透过细胞膜,常用于急性代谢性及呼吸性酸血症。

【规格】[1]

注射液:7.28%(0.6mol/L/支)

【用法用量】[1]

氨基丁三醇静滴:所需7.28%THAM溶液的ml数,可按碳酸氢钠的公式计算(因二者浓度均为0.6mol/L的溶液),急救时,可先给予7.28%THAM2~3ml/kg;以后再补,静滴时需先用5%葡萄糖注射液稀释1倍与0.3mol/L溶液后应用。

【注意事项】[1]

1. 3.64%为等渗溶液,使用时将7.28%溶液稀释一倍即可静脉滴注。

2. 本品可使肺泡通气量显著减少,故用于呼吸性酸中毒时,必须同时补给氧。

3. 本品可引起低血糖、低血压、恶心、呕吐,亦可抑制呼吸至使呼吸停止。

4. THAM溶液呈高度碱性(pH10)对局部组织刺激性强、静 滴切勿漏出血管外,否则引起组织坏死。

5. 应用过量或肾功能不全时,可引起碱血症,忌用于慢性肾性酸血症的病人。

6. 应用注意避免剂量过大、滴速过快。

7. 滴注过快还可引起低血压,促进是内颤发生,引起血钙过低而发生抽搐症,均与CO2张力骤降有关。

【其他应用】[4]

研究显示,氨基丁三醇可阻断Aβ在膜上形成的通道,氨基丁三醇可以降低 Aβ引起的容量性钙内流 (capacitivecalcium entry,CCE)升高和膜流动性增强。实验结果表明,低浓度的氨基丁三醇不影响APPswe细胞生长,而高浓度的氨基丁三醇有细胞毒性,会导致细胞存活率的降低。作为一种酸碱平衡剂,氨基丁三醇会改变细胞的pH值,当氨基丁三醇浓度过高时,细胞外 pH 变化过大,对细胞的生存带来影响。这也不难理解为何高浓度的氨基丁三醇会导致细胞存活率的降低。采用较低浓度的氨基丁三醇,确保细胞的生存状态不受 pH 影响,尽量减少 pH 变化带来的副作用。此外,氨基丁三醇对于改善 bax 表达水平的提高并无贡献。 Erk1/2的表达水平在双转小鼠中无明显变化,而磷酸化erk 1/2 的水平在双转小鼠皮层中显著降低,这种降低可以被氨基丁三醇逆转。提示氨基丁三醇在erk1/2 磷酸化调节过程中发挥一定作用。目前关于erk1/2的磷酸化水平在AD中的变化及其机制还无确定结论,而氨基丁三醇究竟通过何种途径对erk1/2的磷酸化产生影响,还需进一步研究探讨。因此,可以发现氨基丁三醇可抑制Aβ引起的凋亡相关的ROS水平变化和erk1/2信号传导通路的变化,从而可能会在AD的治疗中发挥一定作用。

【合成】[2][3]

方法1:一种三羟甲基氨基甲烷的制备方法,具体制备步骤如下:

(1)将三羟甲基甲烷加入甲醇水溶液中,加热至50-70℃搅拌溶解,其中, 所述三羟甲基甲烷与甲醇水溶液的质量体积比按g/ml计为8:3-7,所述甲醇水 溶液为纯净水和甲醇按照体积比2:3混合配制而成;

(2)向溶液中加入木炭活性炭,其中,所述木炭活性炭与三羟甲基甲烷 的重量比为0.5-2:100,于45-55℃保温20-40分钟后趁热过滤,收集滤液;

(3)将滤液进行减压浓缩,浓缩温度70-80℃,至出现结晶,放冷静置;

(4)用抽滤方法将结晶分离后,用无水乙醇淋洗,于40-60℃干燥3-5小 时,即得。

上述三羟甲基氨基甲烷的制备方法,所得三羟甲基氨基甲烷纯度高,满 足了基准试剂对于三羟甲基氨基甲烷纯度的需求,且工艺稳定合理,尤为适 合生产公斤级批量的产品,工艺简单合理,产品合格率高,适合规模化工业 生产的需要。

方法2:一种三羟甲基氨基甲烷的合成方法,它是用硝基甲烷和过量多聚甲醛为主要原料,在一定温度下缩 合反应成三羟甲基硝基甲烷;再在一定温度、压力、溶剂和催化剂下,通 过加氢还原反应,经结晶,重结晶制成三羟甲基氨基甲烷,其反应步骤可写成:

其缩合温度为27~60℃,还原温度为25~60℃,压力为0.1~4Mpa,催化剂为镍催化剂,溶剂为甲醇,硝基甲烷与多聚甲醛的投料摩尔比为1∶ 3~4。

与原有的三羟甲基氨基甲烷合成方法相比,由于本发明采用硝基甲烷和过量多聚甲醛为主要原料,硝基甲烷耗量0.85吨/吨;多聚甲醛价格5000 元/吨,耗料1.1吨/吨;甲醇耗量1.6吨/吨,该法耗料少,制造成本低,2.5~3 万元/吨,为原有合成方法的66%。另外,产品重结晶工艺采用水精制,产品质量好,含量达99.94%,吸光度(260nm)达0.05;结晶工艺中的母液经蒸馏得到的甲醇(95%以上)可套用于还原反应,三废少,因此本方法制成的三羟甲基氨基甲烷生产成本低,产品质量好,三废少。

【参考文献】

[1] 王晓慧 主编.临床医护用药手册.天津:天津科学技术出版社.2009.

[2] 陈曙.一种三羟甲基氨基甲烷的制备方法 . CN201310739112.4 ,申请日
2013-12-23

[3] 张勤岳;吴永阳.三羟甲基氨基甲烷的合成方法. CN200610037713.0 ,申请日 2006-01-10

[4] 牛颖, 宋波, 龚锴, 等. 氨丁三醇在阿尔茨海默病治疗中的作用[J]. 实用医学杂志, 2009 (10): 1575-1577.