糖皮质激素的适应症

背景及概述^[1]

糖皮质激素简称“皮质激素”。肾上腺束状带细胞所合成和分泌的激素。有氢化可的松和可的松等。主要影响糖和蛋白质的代谢，而对水盐代谢影响较小。且能对抗炎症反应，临床应用较广。其分泌和生成受腺垂体分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)所调节和控制。当机体中糖皮质激素过多时，反过来可以抑制腺体产生ACTH，两者互相影响，维持着动态平衡。一般可的松和氢化可的松可由机体内合成，亦可由人工合成。近年来通过化学方法在可的松和氢化可的松结构上加以改变，合成30多种可的松类衍生物，用于临床者约十余种，如强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氟强的松龙、氟羟强的松龙、对氟米松、倍他米松、地塞米松等。临床主要利用它超生理剂量的抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗毒和抗休克等药理作用来治疗一系列疾病。主要适合于严重中毒性感染、结缔组织病、过敏性疾病、肾病综合征、血液病、移植排斥反应的预防以及局部外用等。长期大剂量使用可引起类肾上腺皮质功能亢进综合征、骨质稀疏和肌萎缩、类固醇性糖尿病，诱发和加重溃疡和出血、穿孔，并发和加重感染及精神病。停药不合理可致医源性肾上腺皮质功能不全、激素停用后综合征和反跳现象。因此严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、糖尿病、严重高血压、骨折、创伤修复期、恶病质，抗菌药物不能控制的感染(如水痘、麻疹、霉菌感染等)，均应禁用皮质激素。。

结构^[2]

糖皮质激素的疗效与其化学结构紧密相关，了解其化学结构对临床用药有一定指导意义。糖皮质激素属于甾体激素类药物，核心结构是环戊烷多氢菲核，“甾体”二字即根据这一结构而来。由此结构派生出许多其他糖皮质激素。虽然糖皮质激素都有相同的基本结构———21碳的四环甾核，然而C3的酮基和C17上的二碳侧链及C4-5双键则是保持其生理活性的必须基团。为了提高糖皮质激素的临床疗效，对上述甾核的化学结构进行改造。目前临床常用糖皮质激素的化学结构的不同主要有以下几点：C1-2双键，C6的甲基，C9的氟基，C11的羟基等。根据糖皮质激素对HPA轴的作用，将常用的糖皮质激素分为短效、中效、长效三类，其分类及比较见表1。

药理作用^[2]

1. 抗炎作用

糖皮质激素对炎症的各个环节都有抑制作用，如渗出、变性、增生和细胞浸润。其抗炎效应是非特异性的。可能的抗炎机制是：收缩血管，增加血管张力，降低通透性；稳定溶酶体膜，减少水解酶的释放，抑制肥大细胞脱颗粒，阻止组胺等炎性介质的释放；抑制白细胞和巨噬细胞移至血管外，减少组织炎症反应，抑制肉芽肿形成；干扰补体活化及血浆酶原活化等。

2. 抗过敏和免疫抑制作用

抑制吞噬细胞(包括LC)、嗜酸性细胞，抑制淋巴细胞，抑制抗体形成，降低补体水平等。

3. 抗毒作用

提高机体对内毒素的耐受力，减轻内毒素对机体的损害，保护细胞和亚细胞结构。

4. 抗休克作用

以上三种作用都兼有抗休克作用。皮质类固醇激素还可以促进心脏输出、保护缺氧心肌细胞和改善微循环，抑制炎症介质如TNF-a等。

5.  抗增生作用

抑制成纤维细胞的增生，抑制胶原合成；治疗以增生为主的慢性炎症，防止瘢痕形成。

6. 对血液系统的作用

使外周中性粒细胞增加，淋巴细胞和嗜酸性粒细胞减少，红细胞、血红蛋白和血小板数量增加。此外，糖皮质激素还可以兴奋中枢神经系统、胃肠道等，其作用是多方面的。

适应症^[2]

1.接触性皮炎

急性或面积较大、较重的接触性皮炎患者可短期系统应用糖皮质激素类药物，疾病控制后可迅速停药，以缩短疗程，减少副作用。

2.药疹

糖皮质激素是药疹的首选药物，应用原则是及早、足量、快减。

3. 结缔组织病

系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎和多发性肌炎、系统性硬化症的进展期、原发性干燥综合征、类风湿关节炎等结缔组织病常首选系统用糖皮质激素治疗，可阻止或逆转疾病进程。

4. 大疱性皮肤病

各种类型的大疱性皮肤病，包括天疱疮、类天疱疮、疱疹样皮疹和妊娠类天疱疮等，系统用糖皮质激素均是首选的药物。

5. 无菌性脓疱性皮肤病

在无菌性脓疱病中，疱疹样脓疱病和嗜酸性脓疱性毛囊炎是系统用糖皮质激素的适应症。但连续性肢端皮炎、掌跖脓疱病、角层下脓疱病不推荐系统应用糖皮质激素治疗。

6. 血管炎

对各种变应性皮肤血管炎或以变应性血管炎病理改变为主的疾病，如荨麻疹性血管炎、过敏性紫癜、持久性隆起性红斑、急性发热性嗜中性皮病、结节性多动脉炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病等都可以选用糖皮质激素治疗。

7.移植物抗宿主病(GVHD)

急性GVHD治疗的一线方案为糖皮质激素联合钙调磷酸酶抑制剂，慢性GVHD治疗的标准方案是环孢素A联合糖皮质激素，服药通常应持续多年，并逐渐减量。

8. 秃发(斑秃、假性斑秃)

对于皮损广泛或进展快的斑状秃发包括全秃及普秃，口服小剂量糖皮质激素治疗是有效的，若3个月无效应停用。

9.肉芽肿性皮肤病

对于非感染性肉芽肿性皮肤病，有内脏系统损害的结节病、泛发性的环状肉芽肿可以进行系统性糖皮质激素治疗。

10. 红斑鳞屑性皮肤病

Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症、损害广泛的远心性环状红斑，是系统应用糖皮质激素的适应症。脓疱型、关节病型和红皮病型银屑病患者若用其他治疗无效，疾病仍进展时可考虑短期系统用糖皮质激素。急性期的毛发红糠疹可以考虑短期口服糖皮质激素。

11. 代谢性皮肤病

对瘙痒剧烈的代谢性皮肤病，如原发性皮肤淀粉样变，可进行小剂量口服糖皮质激素治疗。

12. 色素障碍性皮肤病

进展期及泛发性白癜风患者可以考虑应用糖皮质激素。Vogt-小柳综合征眼部受累时也是糖皮质激素的适应症。

13. 皮肤肿瘤肥大性

瘢痕与瘢痕疙瘩、皮肤T细胞淋巴瘤、晚期蕈样肉芽肿、淋巴瘤样丘疹病、需化疗的Sezary综合征等均是糖皮质激素的适应症。

14. 感染性皮肤病

对于此类疾病，应用应慎重，在治疗原发病的同时，适量应用。如无明显禁忌症的带状疱疹、预防赫氏反应的梅毒治疗等。

联合用药^[2]

糖皮质激素可与免疫抑制剂联合，加强免疫抑制作用，减少激素用量。也可以与抗菌素联合，在严重感染时发挥其抗毒作用，但应预防和治疗用激素过程中的感染。与抗癌(化疗)药联合，可减轻其副作用。与某些抗病毒药联合，可缩短病程，减轻病症，如带状疱疹的治疗。关于妊娠期妇女用药，动物实验有生育缺陷报告，WHO药物副作用国际数据库有唇腭裂、胎儿生长受限和早产等报告(弱效激素对胎儿无此影响)，但笔者临床经验认为较安全。

激素系统用药的副作用与禁忌症^[2]

糖皮质激素长期应用可引起一系列不良反应，其严重程度与用药剂量及用药时间呈正比，也与激素的种类、个体素质相关。主要累及免疫系统(继发感染、普通及条件感染)、消化系统(溃疡、出血)、心血管系统(高血压)、内分泌系统(糖尿病)、精神神经系统(兴奋、精神病)、代谢方面(水肿、低价、库欣综合征、肌肉萎缩、骨质疏松)，以及虚弱综合征、应激危象等其他方面。当存在活动性消化性溃疡、肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血、新近接受胃肠吻合术时一般不系统用糖皮质激素。存在严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)、严重的骨质疏松、严重糖尿病、严重高血压、精神病、青光眼、病毒性肝炎时更需要严格掌握。总之，在系统用糖皮质激素的过程中，临床医师应该掌握好适应症，勿滥用，如寻常性银屑病、慢性荨麻疹等要慎用；也勿怯用，该用就用。掌握用药剂量、途径、疗程及递减速度，时刻注意和处理副作用，注意反跳现象，若出现，及时加大用量或联合用药。

给药途径^[3]

应根据疾病本身情况及特点选择合适的给药途径。

1）肠外给药：急症时可予以静脉大剂量给药，例如感染性休克和重症哮喘。静脉甲泼尼龙脉冲给药治疗移植排斥反应和一些自身免疫性疾病，例如重症狼疮性肾炎和新月体性肾小球肾炎，以及处于活动期的中重度甲状腺相关性眼病。

2）口服给药：口服制剂通常用于长程治疗，这些制剂在约30min内几乎定量吸收。

3）非全身用药：在尝试获得较高局部浓度而同时使全身暴露降到最低时应使用非全身糖皮质激素治疗。关节炎症治疗时的关节内注射、哮喘的吸入治疗以及炎性皮肤病症的局部应用均属于这一类。糖皮质激素注射给药的吸收速率存很大差异。氢化可的松盐类可在数分钟内从肌内注射部位吸收，溶解性较差的酯类吸收则需要数小时。醋酸可的松的吸收较慢，曲安西龙盐类和酯类的吸收更为缓慢。关节内给药的吸收可能差异更大。例如，单次大剂量黏液囊内注射地塞米松可导致持久的库欣综合征；吸入丙酸氟替卡松表现出更高的全身吸收以及更大的肾上腺抑制作用相关性。局部外用糖皮质激素的吸收差异取决于以下因素：(1)身体不同区域用药的吸收差异(例如破损区域＞前额＞头皮＞面部＞前臂)；(2)溶媒中是否含有尿素、二甲基亚砜或可增加吸收的其他试剂(例如：水杨酸)；(3)用药区域是否进行包扎，局包扎可使吸收增加达10倍 (例如：胫前黏液性水肿局部应用糖皮质激素后予以保鲜膜包扎。；(4)皮肤完整性，炎症和脱皮区域的糖皮质激素吸收大于正常皮肤；(5)患者的年龄。婴儿和幼儿的皮肤角质层明显比成人薄，更容易吸收外用类固醇药物。

给药剂量^[3]

不同于冲击治疗，糖皮质激素通常以低于生理浓度的剂量作为维持剂量，除外肾上腺皮质机能减退的治疗。在某些疾病中，例如中度风湿性关节炎的治疗，可能需要使用与生理剂量相当或稍低的剂量来达到长期控制病情的目的。糖皮质激素给药剂量的决定因素主要包括如下几点。

1）不同糖皮质激素制剂的药代动力学(1)药代动力学：在血清中大部分氢化可的松与皮质醇结合球蛋白和白蛋白结合。除泼尼松龙以外的合成类糖皮质激素几乎不与或少量与皮质醇结合球蛋白结合，其2/3与白蛋白发生弱结合，1/3以游离形式存在于循环中。(2)血浆清除半衰期：合成糖皮质激素的半衰期通常长于氢化可的松，其中在皮质醇结合球蛋白结合能力范围内的浓度下氢化可的松的半衰期约为90min［。合成类糖皮质激素的半衰期范围包括泼尼松的约1h到地塞米松的超过4h，且存在明显的个体间变异；在中老年人中的清除率低于年轻人。

清除率也与每天的给药时间有关。泼尼松龙和甲泼尼龙在早晨给药的清除率比夜间给药的清除率低(18%～28%)。这种性质再加上外源性糖皮质激素影响皮质醇的昼夜节律，可能导致糖皮质激素在每天的不同时间给药时药效不同。例如，在一项研究中通过7例哮喘患者评价泼尼松龙的有效性，分别在上午8时、下午3时及下午3时、晚8时给药。给药时间较早的治疗方案对于改善夜间肺功能和症状的效果更好。

2）疾病对药物动力学潜在的影响作用一些疾病和病理生理状态会改变糖皮质激素的药代动力学。(1)囊性纤维化：囊性纤维化不影响对泼尼松龙的生物利用度，但会增加泼尼松龙的总清除率约50%。因此，该疾病状态下需要增加给药次数。(2)终末期肾病：在接受血液透析治疗的患者中，总的泼尼松龙清除率呈剂量依赖性，而未结合泼尼松龙的清除率保持不变。血液透析可去除大量的甲泼尼龙，因此使得血浆半衰期降低32%。但是，这些改变不足以需要进行剂量调整。在接受腹膜透析的患者中未结合氢化可的松的消除速率与正常个体相似。(3)甲状腺机能亢进：在甲状腺机能亢进状态下泼尼松龙的清除率增加。在一个小型研究中，泼尼松龙总清除率增加58%，同时非肾清除率(主要是肝脏)增加84%。药物吸收和结合也可见小幅改变。(4)炎性肠病(IBD)：未见IBD对泼尼松龙整体动力学的影响。有报道在活动性和非活动性IBD中泼尼松龙的整体动力学和未结合动力学未见改变。但在活动性疾病中未结合药物组分增加。(5)肾病综合征：该类患者的白蛋白及皮质醇结合球蛋白水平较低，因此结合及总的激素水平较非肾病个体降低，但具有生理作用的游离激素水平与非肾病个体相似。可能是由于蛋白结合率的差异，肾病综合征患者中非肾清除率高于正常个体。肾病患者中泼尼松龙总清除率较高，因为非肾清除率的增加幅度大于肾脏清除率的降低幅度。

(6)肥胖：肥胖可影响糖皮质激素的摄取、储存和代谢，但结果尚不确定。在一项研究中，在体重超出理想体重133%的肥胖男性中泼尼松龙的分布容积和清除率比正常体重对照个体高20%～30%。相反，在考察甲泼尼龙和地塞米松代谢的另两个报告中肥胖患者中的清除率降低约40%(与正常个体相比)。其中一个研究还考察了糖皮质激素活性的药效学指标，尤其是组胺和T细胞反应。尽管差异无统计学意义，但在相同剂量(mg/kg)下肥胖受试者中出现明显的效应增加趋势。对肥胖患者进行糖皮质激素给药时应根据个体理想体重而不是总体重确定给药剂量。(7)妊娠：具有活性的泼尼松龙几乎无法透过胎盘，因为胎盘可灭活泼尼松龙。当需要对胎儿产生影响时，例如预期早产情况下加速胎儿的肺成熟，使用氟化糖皮质激素(例如：地塞米松和倍他米松)，因为这些药物可透过胎盘，产生对胎儿器官的药效学作用。出生前使用倍他米松的新生儿死亡风险低于地塞米松。(8)严重肝病：在存在严重肝病时，泼尼松通过代谢为6-β-羟基化合物的活化过程可能受损。因此，可能影响糖皮质激素治疗的疗效，此时可考虑选择泼尼松龙。

药物相互作用^[3]

糖皮质激素主要通过细胞色素P4503A4途径在肝脏和其他组织进行代谢。近期使用巴比妥酸盐、卡马西平、苯妥英、扑米酮或利福平等药物，可能会增强代谢并降低全身性皮质激素的作用，相反，口服避孕药或利托那韦可以使皮质激素的血药浓度升高。

主要参考资料

[1] 儿科学辞典

[2] 糖皮质激素的分类及其在皮肤科的应用

[3] 糖皮质激素临床应用基本原则