糖皮质激素的作用

背景及概述^[1][2]

糖皮质激素简称“皮质激素”。肾上腺束状带细胞所合成和分泌的激素。有氢化可的松和可的松等。主要影响糖和蛋白质的代谢，而对水盐代谢影响较小。且能对抗炎症反应，临床应用较广。其分泌和生成受腺垂体分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)所调节和控制。当机体中糖皮质激素过多时，反过来可以抑制腺体产生ACTH，两者互相影响，维持着动态平衡。

一般可的松和氢化可的松可由机体内合成，亦可由人工合成。近年来通过化学方法在可的松和氢化可的松结构上加以改变，合成30多种可的松类衍生物，用于临床者约十余种，如强的松、强的松龙、甲基强的松龙、氟强的松龙、氟羟强的松龙、对氟米松、倍他米松、地塞米松等。临床主要利用它超生理剂量的抗炎、抗过敏、免疫抑制、抗毒和抗休克等药理作用来治疗一系列疾病。

主要适合于严重中毒性感染、结缔组织病、过敏性疾病、肾病综合征、血液病、移植排斥反应的预防以及局部外用等。长期大剂量使用可引起类肾上腺皮质功能亢进综合征、骨质稀疏和肌萎缩、类固醇性糖尿病，诱发和加重溃疡和出血、穿孔，并发和加重感染及精神病。

停药不合理可致医源性肾上腺皮质功能不全、激素停用后综合征和反跳现象。因此严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、糖尿病、严重高血压、骨折、创伤修复期、恶病质，抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染等，均应禁用皮质激素。

应用^[2][3]

糖皮质激素作用极其广泛，其综合作用是调节各物质代谢，从而维持内环境的平衡。在非应激状态下，皮质醇的每日分泌量比较稳定。它通过一种“允许作用”影响其他激素，如胰岛素、胰高血糖素、生长素和儿茶酚胺对各物质代谢的调节，从而达到体内的“燃料”平衡。

在应激状态下，糖皮质激素分泌可增加10倍以上。通过糖皮质激素的特殊作用，使机体内环境达到新的平衡状态。大量释放的糖皮质激素具有抗炎作用，这对机体是一种保护作用。药理剂量的糖皮质激素，具有解毒、抗过敏和抗休克等作用，因此它在临床上具有广泛的用途。

常用糖皮质激素药物有可的松、氢化可的松、泼尼松、氢化泼尼松、地塞米松、倍他米松、去炎松、肤轻松等。 以上药物可用以治疗严重感染性疾病、变态反应性疾病、四肢关节周围病、眼科疾病及预防手术后的后遗症。其中地塞米松和倍他米松可用于引产(使母畜同步分娩)。严重感染必须和有效而足量的抗菌药物合用，以免感染扩散。

药理作用 ^[4]

1. 糖皮质激素对树突状细胞(DC)的影响

DC是体内功能最强的抗原提呈细胞，在机体免疫应答中有着极为重要的作用。在适应性免疫应答中，DC与T细胞的相互作用居于主导，决定着免疫应答反应的方向。成熟DC能有效地激活初始T细胞，启动免疫应答；反之，不成熟DC可使与之接触的T细胞克隆无能或者凋亡，从而出现对特异性抗原的免疫耐受。

多项研究表明，糖皮质激素可以影响DC的分化发育、表型特征、抗原摄取和抗原加工提呈等多种生物学功能，但研究结论不尽一致。DC的不同来源或不同的成熟状态、糖皮质激素作用时间、浓度和实验设计等都可能导致研究结果的不同。至于影响DC表型和功能的分子机制则有待于进一步研究。

2. 糖皮质激素的双向调节作用

近来研究表明，糖皮质激素并不是仅有免疫抑制功能，而是对机体有双向调节作用。糖皮质激素的双向作用主要体现在抗炎与促炎以及对于免疫细胞和免疫应答过程中的不同调节作用。作为抗炎剂，糖皮质激素可以下调某些促炎因子的表达，如IL-1B，TNF-p，干扰素和IFN-B等 。一些与炎症反应有关的趋化因子，如IL一8，巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1p)，MIP-3p，单核细胞趋化蛋白-2(MCP)-2，MCP-3，MCP-4，胸腺活化调节趋化因子也可以被糖皮质激素下调。

而像TGF-B，IL-10和IL-10R等可以抑制促炎因子产生的物质，其表达则被上调。然而最新研究却发现糖皮质激素也具有促炎作用。它可以大幅度上调一些细胞表面或者胞内的细胞因子受体基因的表达，如IL-1R I，IL-8R，IFN-txR，集落刺激因子受体(CSFR)I，CSFR11，IFN-yR I，IFN- R lI以及IL-6型受体的gpl30亚基和TNF家族成员家族的成员。

IL-1/Toll信号通路的胞内中介分子IL-I受体相关激酶，以及DEZ，cc趋化因子受体l(CCR1)，CCR2等趋化因子受体或接头蛋白也可被上调。补体系统中的一些促炎组分，如C1q，C3，C5，C8，C3aR和C5aR1等补体受体可以被上调，而补体调节系统中的抑制蛋白C1 INH和C4bp被下调。对于可以使白细胞穿出血管进入组织的基质金属蛋白(MMP)，除MMP-9外，其他均可被糖皮质激素上调。

研究发现，在生理浓度范围内，人体血液中糖皮质激素含量的增加可以促进巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)的释放，而当糖皮质激素浓度进一步升高时则抑制MIF释放。例如，健康人给予氢化可的松25mg口服可使血液中的MIF升高，而口服更大剂量、作用更强的糖皮质激素如地塞米松则降低血液中MIF的水平。实验数据显示，血液中糖皮质激素与MIF含量之间的相互关系不是简单的正相关或负相关，而是呈“钟形”曲线 。糖皮质激素对肝细胞的作用也具有双向性。

可以使细胞因子尤其是IL-6促进肝细胞蛋白质合成的作用增强，在IL-6依赖的急性应答时相，低浓度糖皮质激素(1-25 mg·kg 氢化可的松)可以促进大鼠肝细胞的增殖，而高浓度的糖皮质激素(6-25 mg·kg 氢化可的松)则抑制肝细胞增殖。固有免疫应答主要是由DC，NK细胞和巨噬细胞等固有免疫应答细胞表面的模式识别受体介导完成。

3. 糖皮质激素的非基因组效应

糖皮质激素介导的某些效应可在极短的时间内发生(几秒种到数分钟)，并且转录抑制剂或蛋白质合成抑制剂均不能阻断糖皮质激素的这种快速效应，这种效应的发挥不需要通过基因的转录和蛋白质的合成，有别于传统的“基因组效应”，故称“非基因组效应”。越来越多的证据显示，多种细胞膜上存在糖皮质激素受体。糖皮质激素可直接作用于膜受体，激活细胞内的第二信使系统，调控细胞内蛋白磷酸化水平，引起细胞对外界刺激的快速反应。

如对神经元的快速作用效应包括：使神经元膜电位超极化(降低兴奋性)、抑制下丘脑神经元释放精氨酸加压素、促进神经元重摄取谷氨酸 。糖皮质激素可以通过非基因组机制发挥免疫调节作用。

有研究发现，糖皮质激素可通过减弱lck-CD4和fyn-CD3的偶联而抑制这些激酶向TCR-CD3复合体募集，同时，糖皮质激素可以通过非基因组机制快速抑制人中性粒细胞脱颗粒。此外，糖皮质激素可通过非基因组机制快速增加内皮细胞一氧化氮合酶活性，增加大脑缺血局部的血流，减小梗死面积；减轻心脏缺血再注损伤后血管的炎症反应并减小心肌梗死面积。目前糖皮质激素非基因组作用的研究大多集中于心血管和神经系统，此效应也被证实存在于卵巢癌细胞。

主要参考资料

[1] 儿科学辞典

[2] 外科学辞典

[3] 兽医大辞典

[4] 李鑫, 杨蕊, 臧强, 等. 糖皮质激素的药理作用机制研究进展[J]. 国际药学研究杂志, 2009, 36(1): 27-30.