87333-19-5

非巯基血管紧张素转化酶抑制剂，是前体药物，用于肾性及轻、中度及重度原发性高血压，以及中度和恶性充血性心力衰竭。

降血压药，用于高血压、充血性心力衰竭。

130g L-丙氨酸苄酯的对甲苯磺酸盐在2.7L 2mol/L氢氧化钠和2.7 L二氯甲烷的溶液进行分配。分出的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂。剩余的油状物为L-丙氨酸苄酯[化合物(Ⅱ)]，将其溶于700ml乙醇待用。另外将51g3-苯甲酰基丙烯酸乙酯[化合物(I)]和7g三乙胺溶于1.9 L乙醇，缓慢加入上面得到的化合物(I)的乙醇溶液。在室温搅拌至少2h，然后冷至0℃。过滤收集结晶，用冷乙醇和石油醚洗，得一份产品。将滤液浓缩后，在50℃下加热1h，再冷至0℃，过滤结晶，可得另一份产品。合计得到的化合物(Ⅲ)的收率为76％，熔点74℃，[α]_D²⁰-17.8°(C=1，甲醇)。
20g化合物(Ⅲ)溶于200ml冰乙酸，加入10%钯-炭催化剂，在室温和4MPa的氢压下氢化7h。过滤，滤液浓缩，剩余物溶于小量乙酸乙酯，并用环己烷重结晶，得化合物(Ⅳ)，收率90%，熔点148～150℃，[α]_D²⁰+28.2°(C=1，甲醇)。
在氮气保持下，将269g 3-氯-2-乙酰胺基丙酸甲酯和257g新蒸馏过的环戊烯基四氢吡咯溶于1.5 L二甲基甲酰胺。在氮气保护下室温反应24h后，减压蒸去溶剂。剩余物溶于小量水，用浓盐酸调Ph值至2。用4L乙酸乙酯提取2次，提取液合并后浓缩，得到淡黄色的油状物，即化合物(V)，产量290g。
270g化合物(V)在1.5L 2mol/L盐酸中回流1h。蒸去水，加入乙酸作溶剂，在5g 10%钯-炭催化下，于0.5MPa的氢压下氢化。过滤，浓缩，剩余物用氯仿-异丙醚重结晶，得消旋的化合物(Ⅵ)，产量190g。
化合物(Ⅵ)和氯化亚砜反应后，再和苄醇作用，得消旋的化合物(Ⅶ)。
166g消旋的化合物(Ⅶ)溶于250ml10%氢氧化钠水溶液，用500ml和100ml二氯甲烷提取游离出的碱。提取液合并后，减压浓缩。剩余物油状物溶于100ml乙酸乙酯，加入117g N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸溶于200ml乙酸乙酯和1.6L环己烷的溶液。析出的沉淀为133g，均为S-构型的化合物(Ⅶ)的游离碱和N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸所成的盐，熔点103～104℃，[α]_D²⁷-6.1°(C=1，甲醇)。将该盐溶于600ml二氯甲烷，加入9.5g氢氧化钠溶于300ml水的溶液进行处理。分出有机层，无水硫酸钠干燥后，浓缩至200ml。加入200ml异丙醚和50ml 6mol/L氯化氢的乙醚溶液，收集沉淀，即为光学活性的化合物(Ⅶ)，产量67.8g，熔点180～182℃，[α]_D³⁰-38.4°(C=1，水)。
56.4g光学活性的化合物(Ⅶ)和59g化合物(Ⅳ)溶于300ml水和200ml二氯甲烷，在剧烈搅拌下加入140g碳酸钾溶于300ml水的溶液，并同时加入150ml磷酸单甲单乙酯，使反应液的Ph值维持在9～10。反应2～3h后，用层析检测化合物(Ⅶ)有无消失，如必要可再加些试剂和无机碱。反应完全后，加入500ml二氯甲烷。分出有机层，用200ml 5%硫酸氢钾和10%硫酸钾所成的水溶液提取，然后再用200ml 5%碳酸氢钠/碳酸钠水溶液提取。提取液废弃，二氯甲烷层干燥后减压浓缩，得无色的油状物，为化合物(Ⅷ)，收率85%～95%。
上面得到的所有的化合物(Ⅷ)溶于500ml甲醇，加入2g 10%钯-炭催化剂，在室温和0.1～0.5MPa的氢压下，氢化30min。过滤去催化剂后，滤液减压浓缩。剩余物黏稠油状物溶于1L乙醚，接入雷米普利晶种，可得针状的雷米普利结晶，熔点109℃，[α]_D²⁴+33.2°(C=1，0.1 mol/L氯化氢的乙醇溶液)。

雷米普利由德国Hoechst公司开发，1989年于法国首次上市，是一个前体药物，从胃肠道吸收后在肝脏水解生成有活性的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂雷米普利拉，是强效和长时间作用的ACE抑制剂。服用雷米普利会导致血浆肾素活性升高，血管紧张素Ⅱ及醛固酮血浆浓度下降。因为血管紧张素Ⅱ的减少，ACE抑制剂可导致外周血管扩张和血管阻力下降，从而产生有益的血流动力学效应。有证据显示，组织ACE，尤其是血管系统而不是循环中的ACE，是决定血流动力学效应的主要因素。 同激肽酶Ⅱ一样，血管紧张素转化酶也能降解缓激肽。有证据显示，雷米普利拉引起的ACE抑制，对激肽释放酶-激肽-前列腺素系统能产生某些效应。 临床用于原发性高血压、充血性心力衰竭、肾性高血压及急性心梗发作后前几天之内出现的充血性心力衰竭症状者。

本药为新型第二代血管紧张素转化酶抑制剂，为强大而持久的血管扩张药。该药与依那普利相拟，为非巯基类前体药物。在体内经肝脏脱酯化作用生成二酸化合物--雷米普利拉后方显效，药理作用比卡托普利强而持久，不良反应少。

正常人口服10mg雷米普利后(0.7± 0.4)h达血清峰值。生物利用度为60%。在体内代谢产物有雷米普利拉的二酮基哌嗪衍生物及少量糖醛酸结合物，雷米普利拉的达峰时间为(2.1±0.9)h，持续作用时间24h以上，肾功能不全者，作用时间延长。

1.原发性高血压。
2.充血性心力衰竭。
3.急性心肌梗死后(2～9天)出现的轻到中度心力衰竭。

图1为雷米普利片

1.使用本药治疗，需要进行定期的医疗监测。通常在开始治疗时，应该先纠正脱水、血容量减少(低血容量)及盐缺乏症(对伴有心力衰竭的患者，一定要仔细权衡容量负荷过重的危险)。当病人情况已适合临床治疗时，就应该开始或持续使用本药治疗。
2.在使用本药治疗的过程中，下列患者必须进行特别监测，因为这些患者很有可能出现预料之外的血压过度降低以及可能随后出现的肾功能恶化：严重的，尤其是恶性高血压患者;伴有心力衰竭患者，尤其是严重病例;已有或可能发展为液体或盐缺乏的患者;已使用促液体排泄药物(利尿剂)的患者;患有血流动力学相关性肾动脉狭窄的患者。

1.别嘌呤醇、免疫抑制、皮质类固醇、普鲁卡因胺、细胞生长抑制剂以及其他一些可能改变血象的物质，均可增加血象变化的可能性。当与抗糖尿病药物(如胰岛素及磺脲类衍生物)同时使用时，应注意血糖过度降低的可能。
2.当降压药物(如利尿剂)或其他具有潜在降压作用的药物(如硝酸盐、三环类抗抑郁药、麻醉剂)与本药同时服用时，应该预期到其潜在的降压效果。
3.当与钾盐、保钾利尿剂或肝素同时使用时，应预期到血清钾浓度的上升。钾盐不应与本药同时服用。
4.本药可减少锂盐的排泌，这可能会导致血清锂浓度的升高，所以增加了锂的心脏毒性和神经毒性。
5.与其他消炎镇痛药(非类固醇消炎药，如阿司匹林和消炎痛)同时使用时，必须注意到其降压效果的减弱及急性肾衰竭的发生。
6.本药可能会加强酒精的效应。从饮食中摄取过量的盐可能会减弱本药的降压效果。

1.心血管系统：偶尔发生，尤其是在使用雷米普利治疗的初始阶段和伴有盐和(或)体液流失的患者(如已采用利尿治疗)、心衰患者(尤其是急性心肌梗死后)和严重高血压患者，当本品和(或)利尿剂的用量增加时，可能会出现血压过度降低(低血压、直立性低血压)，表现为头晕、头重脚轻(一些患者注意力丧失)、出汗、虚弱、视觉障碍等，罕见意识丧失(晕厥)等症状。
2.肾脏：偶尔可发生肾损害或者肾损害加重，个别病例可出现急性肾衰竭。罕见蛋白尿，蛋白尿伴肾功能恶化。
3.呼吸系统：常见干咳无痰，少见支气管痉挛、呼吸困难、支气管炎、鼻窦炎或鼻炎及血管神经性水肿所致喉、咽和(或)舌水肿。
4.消化系统：可见胃痛、恶心、呕吐、上腹部不适(某些病例胰酶升高)和消化系统紊乱。少见呕吐，腹泻，便秘，食欲丧失，口腔黏膜、舌或消化道炎症，口腔发干，口渴，肝功能异常(包括急性肝功能不全)，肝炎，胰腺炎和肠梗阻(不全梗阻)。罕见致命性肝坏死。如果出现黄疸或显著的肝功能异常，必须停药并进行监护治疗。
5.皮肤、血管：可见皮肤或黏膜反应，如皮疹(个别病例为斑丘疹或苔藓样疹或黏膜疹)、风疹、瘙痒，或者累及唇、面部和(或)肢体的血管神经性水肿，此时需停药。也可能发生较轻微的非血管神经性的水肿，如踝关节周围水肿。
6.神经系统：少见头痛和疲劳。罕见困倦和嗜睡、忧郁、睡眠紊乱、软弱无力、性欲下降、感觉异常、平衡失调、神志迷乱、焦虑、神经质、疲乏、颤抖、听力障碍(如耳鸣)、视力模糊和味觉紊乱或者短暂丧失。

1.对本品或任何一种赋形剂过敏的患者禁用。
2.有血管神经性水肿病史的患者禁用(具有突发危及生命的血管神经性水肿的危险)。
3.双侧肾动脉血流减低性狭窄或单肾患者单侧肾动脉狭窄患者禁用(具有致命的血压下降和肾衰竭的危险)。
4.左心室血液输入或输出减少患者禁用(具有致命的血压下降和肾衰竭的危险)。
5.低血压患者或循环状况不稳定的患者禁用(具有致命的血压下降和肾衰竭的危险)。
6.在使用某些高流量膜(如聚丙烯腈膜)透析过程中，已有报道使用ACE抑制剂疗法出现致命、速发及过敏样的超敏反应，有时会发展为循环性休克。因此，在紧急透析或血液滤过时，一定要避免同时使用本药和此种膜，可改用其他类型的膜或改成不含ACE抑制剂的治疗方案。在使用硫酸葡萄聚糖进行低密度脂蛋白分离性输血的过程中也观察到了类似的反应，所以这种疗法一定不能用于使用ACE抑制剂治疗的患者。
7.妊娠及哺育妇女禁用。FDA对本药的妊娠安全性分级为C级，如在妊娠晚期为D级。
有关雷米普利的概述、药效学、适应症、注意事项、不良反应等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2015-12-28）

1.高血压：开始时每次2.5mg，每日口服1次，根据病人的反应，如有必要，间隔2～3周后药量加倍。一般维持量为每日2.5～5mg，最大服用量为10mg/d。
2.充血性心力衰竭：最初用药量为每日1次，每次1.25mg。根据病人的反应，药量可以增加。如增加药量，建议间隔1～2周后将药量加倍，如果每日需服2.5mg或更大剂量，可以1次服用或分2次服用。最大服用量为10mg/d。
3.肝肾功能不全患者：肾功能不全患者[肌酐清除率为50～20ml/(min·1.73 m2)]的最初用药量通常减为1.25mg，每日最大服用量为5mg。
肝功能损害的患者对本药的反应性可能升高或降低，所以在治疗初始阶段对这些患者应进行密切的监护。这类患者的每日允许最大服用量为2.5mg。