1262036-50-9

LY2886721是BACE抑制剂，用于治疗阿尔茨海默症。Phase 1/2。

Target	Value
BACE2 (Cell-free assay)	10.2 nM
BACE1 (Cell-free assay)	20.3 nM

LY2886721是一种口服的，小分子β-位淀粉样蛋白裂解酶(BACE)抑制剂，具有抑制β-淀粉样蛋白合成的潜能，从而减慢AD的临床进展。 LY2886721也能够靶向作用于γ-分泌，以抑制β-淀粉样蛋白的合成。LY2886721对重组人源BACE1的IC50为20.3 nM。LY2886721在HEK293Swe和PDAPP神经细胞中抑制Abeta的IC50s分别为18.7 nM和10.7 nM。LY2886721对一些关键的脱靶蛋白酶具有高选择性，几乎没有抑制作用。其有效的体外活性，转化到体内，在非临床动物模型中，能够强有效地降低amyloid β的水平。LY2886721对hBACE2的IC50为10.2 nM，对cathepsin D、pepsin、renin或其他重要的天冬氨酰蛋白酶没有抑制作用（IC50 >100,000 nM），说明LY2886721对这些常见的天冬氨酰蛋白酶的活性并不显著。

PDAPP小鼠口服以LY2886721，引起大脑中Abeta、C99、aAPPbeta浓度依赖性的减少。在口服浓度为3-30 mg/kg的LY2886721后3小时，处理组小鼠大脑中Abeta水平相较于对照组下降了~20%-65%。LY2886721在体内的药代动力学反应在PDAPP小鼠的大脑中一直持续了9小时。在小猎犬（beagle dog）中进行的药代动力学研究表明，给药1 mg/kg的LY2886721将引起其血浆中Abeta显著而持续的减少效应。在狗中，进行0.5mg/kg的LY2886721的给药，9小时后，CSF Abeta下降了50%。LY2886721在体内的平均终末半衰期t _1/2 为17.2 h (range 8.19-36.3 h)。平均表观口服清除率为34.8 L/h (38% CV)，在终末期分布容积为863 L(56% CV)。LY2886721可自由渗透穿过血脑屏障。