辛伐他汀

辛伐他汀是由土曲霉菌酵解产物合成，其本身为无活性内酯，它的活性结构是催化了3羟-3甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的抑制剂。1988年英国首次上市。临床结果证实，可以降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及极低密度脂白胆固醇(VLDL-C)的水平。此外，还可提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和降低甘油三酯。适用于原发性高胆固醇血症和低密度脂蛋白胆固醇，同时升高高密度脂蛋的胆固醇，降低血清中高甘油三酯的水平。

辛伐他汀可催化β-甲基-β-羟戊二酸辅酶A(HMG-CoA) 转变成β甲基-p-α二羟戊酸，是HMG-CoA还原酶的特异性抑制剂。口服后被水解成相应的β-羟基酸，是目前降脂药物中有效而安全的药物之一，能降低血清总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、甘油三酯的含量，并可中度增加高密度脂蛋白胆固醇。

辛伐他汀临床用于饮食疗法效果不佳的原发性高胆固醇血症、杂合子家族性和非家族性高胆固醇血症或混合型高脂血症，降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的作用显著，2周内可见明显疗效，最大疗效在4～6周出现，继续治疗可维持疗效，对无并发症且控制良好的胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病高胆固醇血症，其降脂效果与非糖尿病相同，且不影响对血糖的控制。

1，辛伐他汀与抗凝药并用时，抗凝药的剂量应减少。此外，本品不宜与红霉素类、免疫抑制药、苯氧芳酸以及烟酸等并用，否则易发生肌病，甚至发生横纹肌溶解。2，与树脂类降脂药合用，可以增加降脂效果，并可减少药量与副作用。在预防动脉粥样硬化和冠心病中，可与普罗布考合用。本品能增加华法林等香豆素类抗凝剂的药效，合用时应减少后者的剂量。3，本品可中度提高双香豆素类抗凝剂的抗凝作用;辛伐他汀与其他在治疗剂量下对细胞色素P450A4有明显抑制的药物(如环孢霉素、酮康唑、红霉素、克拉霉素、烟酸)合用时，偶见致横纹肌溶解的危险性增高，应提高警惕。4，与其他在治疗剂量下对细胞色素P4503A4有明显抑制作用的药物(如：环孢素、米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素和奈法唑酮)或纤维酸类衍生物或烟酸合用时，导致横纹肌溶解的危险性增高。5，与贝特类药合用会增加肌病的发生率和严重程度。6，辛伐他汀能中度提高香豆类抗凝剂的抗凝效果;合用时应检查凝血酶原时间。 辛伐他汀是一种他汀类的降血脂药物，是土曲霉发酵产物的合成衍生物，用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。
辛伐他汀属于甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中胆固醇(TC)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。 1.高脂血症:
(1)对于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三脂。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和总胆固醇/高密度脂蛋白的比率。
(2)对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。
2.冠心病:
对冠心病患者，辛伐他汀可用于：
(1)减少死亡的危险性。
(2)减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性。
(3)减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性。
(4)减少心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的危险性。
(5)延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。 白色结晶性粉末，无臭。易溶于乙醇、丙酮或乙腈，较难溶于乙醚，几不溶于水。熔点135～138℃。 HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低血清总胆醇的浓度，抑制胆固醇合成。用于其它治疗无效或不能耐受，且胆固醇水平超过7.8mmol/L原发性高胆固醇血症的治疗。 具有降低胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇的作用 洛伐他汀(Lovastatin)(I，50.30g，0.124mo1)和正丁胺(42ml，0.42mo1)，在25℃：混合，然后在80℃下加热1h。冷却25℃，减压蒸出过量的正丁胺，得59.4g化合物(Ⅱ)，收率100%，直接用于下步反应。
上述得到化合物(Ⅱ)的粗品，在25℃溶于132ml二甲基甲酰胺，加人咪唑(19.59g，0.288mo1)和叔丁基二甲基氯化硅(TBSCl，44.4g，0.288mo1)，在60℃下加热6h。冷至12℃，加入无水甲醇(5.8ml，0.143mo1)，在15℃下搅拌30min，加入1.5 L环己烷和750ml 5%碳酸氢钠溶液，剧烈搅拌。分层，分出环己烷层，用750ml 5%碳酸氢钠溶液和750ml水洗。在常压浓缩至．580ml，再加入经分子筛干燥的600ml四氢呋喃，再常压浓缩至870ml。HPLC显示其中有86.9g化合物(Ⅲ)，收率99%，直接用于下步反应。
经分子筛干燥的吡咯烷(25.1ml，0.301mo1)和192ml四氢呋喃混合，冷至-18℃，加入正丁基锂的己烷溶液(1.60mol/L，181ml，0.290mo1)，维持在-10℃，约15min加毕，然后在-20℃再反应15min。如此得到的吡咯烷基锂溶液，冷至-20℃备用。将上述得到的化合物(Ⅲ)的四氢呋喃-环己烷溶液冷至-35℃，在剧烈搅拌下，加入冷至-20℃的吡咯烷基锂溶液，维持在-30℃。加毕，在-35～-30℃搅拌2h，然后一次性加入碘甲烷(12.2ml，0.196mo1)，此时因放热反应，温度会升至20℃，再冷至-30℃，并在此温度搅拌1h。升至-10℃，再搅拌20min。加入550ml水，剧烈搅拌10min，分出有机层，用550ml 10℃的1mol/L盐酸洗。减压浓缩至20%体积，其中含化合物(Ⅳ)，直接用于下步反应。
往上述得到的化合物(Ⅳ)的溶液中加入690ml甲醇，再加入45.7ml水和甲磺酸(1.5ml，0.023mo1)，在30℃搅拌5h，即形成化合物(V)，直接用于下步反应。
往上述得到的化合物(V)的溶液中，在25℃加入373ml 2mol/L氢氧化钠溶液，在常压下加热，并进行蒸馏，当气相温度达到72～73℃，液相温度达到78～80℃时，不再收集蒸出馏。剩下的溶液搅拌回流2h，再冷至40℃。减压蒸出大部分甲醇，再加入228ml水加以稀释。冷至10℃，用3mol/L盐酸调至PH=6～7。加入990ml乙酸乙酯，用3mol/L盐酸继续调至Ph=5.0。搅拌后分层，分出乙酸乙酯层，加入225ml甲醇。在1h中，加入75ml氨水-甲醇(1：3)的溶液，然后在45℃搅拌15min。在2.5h中，缓慢冷至-10℃，并在-10℃：搅拌1～2h。滤出铵盐(Ⅵ)结晶，用冷的乙酸乙酯-甲醇(3.5：1)洗，在35℃干燥过夜，得51.37铵盐(Ⅵ)，收率90.9％(以洛伐他汀计)。用乙腈重结晶可得到分析用的样品。
将该铵盐(Ⅵ)的粗品悬浮于1.03L甲苯中，通入氮气于100℃加热6h。冷至25℃，加入2.5g Darco KB，在25℃搅拌30min。过滤，滤液减压浓缩至油状物，加入140ml环己烷，再浓缩。再加入600ml环己烷，回流全溶。冷至10℃，搅拌1h。过滤收集结晶，用250ml冷环己烷洗，真空30～35℃干燥，得44.6g辛伐他丁，收率94.2%。以甲醇-水重结晶，得到分析用的样品。 有毒物质 中毒 口服- 大鼠 LD50: 4438 毫克/ 公斤; 口服- 小鼠 LD50: 3000 毫克/ 公斤 可燃; 火场释放辛辣刺激烟雾 库房低温, 通风, 干燥; 闭光 水, 二氧化碳, 干粉, 砂土