奥贝胆酸

奥贝胆酸由美国Intercept 制药公司研发，其化合物专利于2001 年在美国申请，专利号为US7138390，目前尚未在中国申请化合物专利。奥贝胆酸是20年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，针对熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。 PBC 是由胆管发育不良或胆汁酸代谢紊乱导致的慢性胆汁淤积，使细胞膜脂质溶解，通透性改变，细胞内容物流出，最终进展为肝纤维化和肝硬化的一种疾病。目前，临床上治疗PBC 的药物主要是熊去氧胆酸，其主要通过细胞内信号分子丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径刺激肝胆分泌，并且保护上皮细胞免受胆汁酸的破坏。

奥贝胆酸的合成从廉价、易得的鹅去氧胆酸开始，以CHCl3/Cl2CH2 为介质，鹅去氧胆酸的7α-OH在室温下被PCC 试剂选择性氧化成7-羰基，生成化合物1；在同样的介质CHCl3/Cl2CH2 中，化合物1在催化剂对甲苯磺酸（p-TsOH）的作用下与3，4-二氢-2H 吡喃反应生成化合物2；化合物2 在正丁基锂（n-BuLi）和烯醇化结构LDA/HMPA 的作用下被碘乙烷（Et-I）烷基化作用产生6-乙基，再对甲苯磺酸吡啶（PPTS）的作用下生成化合物3；硼氢化钠（NaBH4）从背面立体选择性还原化合物3生成化合物6-乙基鹅去氧胆酸，即奥贝胆酸。其合成路线见图：

奥贝胆酸(Obeticholic Acid)又名6-乙基鹅去氧胆酸，是人初级胆汁酸中鹅脱氧胆酸（CDCA）的一种新型衍生物，为法尼酯衍生物X受体（FXR）的天然配体。奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。研究用于那些对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。安慰剂对照的三期临床试验中，奥贝胆酸（OCA）提高了与肝移植风险降低相关的两个生物标志物的水平。临床研究的复合终点是碱性磷酸酶至少下降15%，血清碱性磷酸酶的活性低于正常上限的1.67倍，而胆红素在正常范围内， 碱性磷酸酶是用来表示肝脏疾病严重程度的一种生物标记物。
Obeticholic acid还在测试用来治疗一种更为常见的脂肪肝——非酒精性脂肪肝炎。该款药物一项用于治疗此种适应症的 2 期临床研究因其确切疗效而被提前中止。EvaluatePharma预测，2020年奥贝胆酸的销售额可望达到29.92亿美元。
奥贝胆酸在中国的相关专利号：CN200980154713和CN200880006937。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合症在肝脏的表现，通常合并肥胖、血脂紊乱和胰岛素抵抗。一般来说，NAFLD可分为两个亚型：单纯性脂肪性肝类及非酒精性脂肪性肝炎（NASH），单纯性脂肪性肝为非进展型，而NASH可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。
以上信息由Chemicalbook的晓楠编辑整理。 研究表明，胰岛素抵抗对NAFLD/NASH发病具有重要作用。胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类药物已被证实在改善肝脏炎症和脂肪含量方面有一定疗效，但无法阻断 NASH 所致的纤维化进展。法尼酯衍生物Ⅹ受体同样具有改善胰岛素抵抗作用，在胆汁酸、脂质和糖的代谢中发挥重要作用。
奥贝胆酸是一种人类胆汁酸模拟物，为半合成鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物Ⅹ受体的特异性激动剂，Intercept制药公司开发用于治疗原发性胆汁性肝硬化PBC、非酒精性脂肪性肝炎及其他肝脏疾病和肠道疾病的治疗，动物实验证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。
来自美国的一项为期6周的多中心、随机、双盲临床试验，纳入了64例2型糖尿病合并NAFLD的患者，证明了奥贝胆酸除增加胰岛素敏感性外，尚可改善肝脏炎症和纤维化水平，并有一定的减轻体质量作用阻司。但这一结论仍需要更大规模的长期随访，并需要肝脏病理学依据来证实。 Obeticholic Acid (INT-747, 6-ECDCA, 6-Ethylchenodeoxycholic acid)是一种有效的选择性farnesoid X receptor (FXR)兴奋剂，EC50为99 nM。Obeticholic Acid 可抑制自噬。Phase 3。

Target	Value
FXR	99 nM(EC50)

在HuH7细胞中，Obeticholic Acid是一种有效的FXR激动剂，EC50 为85 nM。

在大鼠胆汁郁积模型中，Obeticholic Acid促进胆汁流动，并保护肝细胞免受LCA引起的急性坏死。 在WD喂养的DBA 小鼠体内，Obeticholic Acid (p.o.)改善蛋白尿和肾脏结构的改变，并调节肾脏炎症和氧化应激。在硫代乙酰胺(TAA)中毒的和胆小管结扎的(BDL)大鼠体内，Obeticholic Acid (30 mg/kg p.o.) 通过降低总IHVR，恢复FXR下游信号通路，并降低门静脉压力，而不产生有害的全身性低血压。