替拉替尼

替拉替尼（17-AAG，CP127374，NSC-330507，KOS 953）是一种有效的HSP90抑制剂，在无细胞试验中的IC50为5 nM，与源自肿瘤细胞的HSP90的结合亲和力比来自HSP90的HSP90高100倍正常细胞。 替拉替尼（17-AAG）诱导细胞凋亡，坏死，自噬和线粒体吞噬。 17-AAG是热休克蛋白90 (Hsp90)的有效抑制剂。17-AAG是一种比格尔德那霉素毒性更小的类似物。诱导细胞凋亡并显示抗肿瘤作用。17-AAG可抑制N-ras、Ki-ras、c-Akt和p185erB2等致癌蛋白的活性。

17-AAG是格尔德霉素的类似物，对源自过表达HER-2的癌细胞（BT474，N87，SKOV3和SKBR3）或BT474乳腺癌细胞的Hsp90的结合亲和力高100倍以上，IC50值为5-6 nM。 17-AAG导致HER2，HER3，Akt以及突变型和野生型雄激素受体（AR）降解，从而导致前列腺癌细胞如LNCaP，LAPC-4的RB依赖性G1生长停滞， DU-145和PC-3的IC50值为25-45 nM。 17-AAG除了诱导野生型BCR-ABL转化的Ba/F3细胞凋亡（IC50为5.2μM）外，还具有诱导对甲磺酸伊马替尼耐药的T315I和E255K BCR-转化的细胞凋亡的能力。通过诱导野生型BCR-ABL蛋白和突变体的降解，IC50值分别为2.3μM和1.0μM的ABL突变体。

Tanespimycin (17-AAG, CP127374, NSC-330507, KOS 953) 是一种有效的HSP90抑制剂，无细胞试验中IC50为5 nM，作用于来自肿瘤细胞的HSP90比作用于来自正常细胞HSP90结合亲和力高100倍。Tanespimycin (17-AAG)可诱导细胞凋亡、坏死、自噬和线粒体自噬。Phase 3。

Target	Value
HSP90 (Cell-free assay)	5 nM

17-AAG作用于携带3T3-src, B16或CT26移植瘤裸鼠，与Hsp90结合具有高亲和力，IC50为8-35 nM，而作用于正常组织时，IC50为200-600 nM。 17-AAG按50 mg/kg左右剂量处理，引起AR, HER2, HER3, 和 Akt表达明显降低，降低达50%以上，这种作用存在剂量依赖性，结果导致雄激素依赖型 (CWR22)和非依赖型(CWR22R 和CWRSA6) 前列腺移植瘤生长受抑制，抑制率分别为67%, 80%和 68%。

在室温条件下，将(+)-格尔德霉素（5.1 mg，9.0 μmol）与烯丙胺（10.0 μL，0.13 mmol）溶于氯仿（1.5 mL）中，搅拌反应。通过薄层色谱（TLC）监测反应进程，18小时后确认格尔德霉素完全转化。反应混合物随后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。采用硅胶快速柱色谱法进行纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合溶剂，得到目标产物为紫色固体（5.3 mg，收率99%）。产物表征数据如下：IR（KBr，cm?1）3464, 3333, 2958, 2929, 2825, 1728, 1691, 1652, 1571, 1485, 1372, 1323, 1189, 1101, 1057；UV（95%乙醇，λmax/nm）332（ε=2.0×10?）；1H NMR（CDCl?, 500 MHz）δ 9.14（s, 1H）, 7.28（s, 1H）, 6.93（bd, J=11.5 Hz, 1H）, 6.56（bdd, J=11.5, 11.0 Hz, 1H）, 6.38（bt, J=6.0 Hz, 1H）, 5.94-5.81（m, 3H）, 5.30-5.24（m, 2H）, 5.17（s, 1H）, 4.82（bs, 2H）, 4.29（bd, J=10.0 Hz, 1H）, 4.21（bs, 1H）, 4.18-4.08（m, 2H）, 3.55（ddd, J=9.0, 6.5, 2.0 Hz, 1H）, 3.43（ddd, J=9.0, 3.0, 3.0 Hz, 1H）, 3.34（s, 3H）, 3.25（s, 3H）, 2.72（dqd, J=9.5, 7.0, 2.0 Hz, 1H）, 2.63（d, J=14.0 Hz, 1H）, 2.34（dd, J=14.0, 11.0 Hz, 1H）, 2.00（bs, 3H）, 1.78（d, J=1.0 Hz, 3H）, 1.78-1.74（m, 2H）, 1.74-1.67（m, 1H）, 0.99-0.95（m, 6H）；13C NMR（CDCl?, 125 MHz）δ 183.8（18-C）, 180.9（21-C）, 168.4（1-C）, 156.0（7-O?CNH?）, 144.6（17-C）, 141.2（20-C）, 135.8（5-C）, 134.9（2-C）, 133.7（9-C）, 132.7（8-C）, 132.5（3'-C）, 126.9（4-C）, 126.5（3-C）, 118.5（3'-C）, 108.8（19-C）, 108.7（16-C）, 81.6（7-C）, 81.4（12-C）, 81.2（6-C）, 72.6（11-C）, 57.1（6-或12-OCH?）, 56.7（6-或12-OCH?）, 47.8（1'-C）, 35.0（13-C）, 34.3（15-C）, 32.3（10-C）, 28.4（14-C）, 22.9（14-CH?）, 12.8（8-CH?）, 12.6（2-CH?）, 12.3（10-CH?）；HRMS（FAB）m/z 586.3120 [M+H]?（计算值C??H??N?O?的586.3129）。

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, # 10, p. 2939 - 2943

[2] Patent: WO2005/95347, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 33

[3] Patent: EP2480207, 2016, B1. Location in patent: Paragraph 0091

[4] Patent: US2006/67953, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 14

[5] Patent: US2006/228405, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 12