奥贝胆酸的作用机制

2016年5月27日，FDA批准了奥贝胆酸，用于原发性胆汁性肝硬化（PBC）的二线治疗。奥贝胆酸由佩鲁贾大学发现并授权给美国Intercept制药和日本住友制药开发的胆酸类药物，是二十年来首个批准用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）和非酒精性脂肪性肝病（NASH）。

药物概况

通用名：奥贝胆酸（obeticholic acid）

商品名：OCALIVA

化合物性状：白色或类白色粉末，溶于甲醇、丙酮和乙酸乙酯，在水中溶解度呈pH依赖性，高pH条件下极易溶解，低pH条件下略溶。

辅料：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠（？），硬脂酸镁和欧巴代

适应症：对熊去氧胆酸响应不足的PBC患者，与熊去氧胆酸联合治疗。对熊去氧胆酸不耐受的PBC患者进行单独治疗

推荐用法：首推剂量为5mg/天，剂量10mg/天，肝功能不全患者，应酌情降低剂量，并且实时监测肝功

外观：白色至黄色圆片，一面刻有“INT”，另一名刻有“5”/“10”

药理药动学

1.作用机制：

奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）和非酒精性脂肪性肝病（NASH）。

2.药动学

吸收：饮食不影响吸收，达峰时间约1.5小时

分布：血浆蛋白结合率超过99%，表观分布容积为618L

代谢：主要与甘氨酸和牛磺酸结合，具有肝肠循环特征

消除：尚无生物半衰期的数据

排泄：87%由粪便排泄，3%由尿排泄

3.药效学

以5mg/日的剂量持续3个月的奥贝胆酸治疗后，谷丙转氨（ALP）下降稳定，对于耐受的患者，将剂量提高到10mg，大部分患者的ALP进一步下降

4.毒理学

在为期两年的致癌长毒试验中，以人剂量的12倍暴露在小鼠上未反映出奥贝胆酸的致癌性，但在同样的剂量下，会增加雌性大鼠良性卵巢、阴道和宫颈部位粒细胞瘤的风险，对雄性大鼠，无此现象。相关的试验中，奥贝胆酸未表现出基因毒性和生殖毒性。

临床疗效

截止目前，奥贝胆酸公开的数据主要是针对PBC治疗，NASH适应症只有二期结果，多中心三期临床试验尚在招募中。一项PBC的3期POISE临床试验结果显示，奥贝胆酸能显著降低碱性磷酸酶的水平，而碱性磷酸酶是PBC进展的生物标志性前兆，安慰剂组该酶平均值较基线下降了5%，而10mg奥贝胆酸组及5mg调整至10mg奥贝胆酸治疗组则分别下降39%及33%。12个月的治疗后，安慰剂组达到主要终点指标的患者比例为10%，而10mg奥贝胆酸组及5mg调整至10mg奥贝胆酸组分别为47%和46%。NASH方面，另一项为期72周的FLINT试验，中期结果的统计学意义超出预期，试验提前终止。

毒副作用方面：

常见的副作用有瘙痒、乏力、腹痛、腹部不适、嗜睡、皮疹、咽喉疼痛、便秘、关节疼痛、甲状腺功能异常和湿疹；

低密度脂蛋白增加；

增加心血管事件的风险。