托伐普坦

托伐普坦是由日本大冢公司开发的，美国FDA 于 2009年批准上市，用于治疗心衰等患者。托伐普坦片的商品名是苏麦卡，它的合成路线的难度主要体现在苯并七元环的构建。心力衰竭的治疗是一个研究的热点，把开发新的利尿剂是其战略目标之一。所以拮抗精氨酸加压素是防止心衰发展的行之有效的方法。 血管加压素是人体调节水平衡最主要的激素，它的分泌受渗透压感受器和压力感受器调节。托伐普坦结构为苯氮杂卓类衍生物， 与V2受体的亲和力是与V1a受体亲和力的29倍以上，为天然精氨酸加压素的1.8倍。托伐普坦与集合管上的V2受体结合并阻断其活性，使AQP2从内膜上脱落，降低其表达，阻止了V2受体介导的肾脏水重吸收；增加尿液中游离水的排泄，减少水潴留，降低容量负荷，不影响电解质，恢复钠离子水平；抑制cAMP生成和积聚，升高血浆中钠离子浓度， 帮助多余的水份从尿液排出； 托伐普坦对多囊肾的治疗机制：抑制多囊肾细胞内cAMP积聚，通过减少囊液分泌从而内衬细胞增生来抑制囊肿生长。 托伐普坦也是唯一可以用于肝硬化低钠血症的普坦类药物。多项研究证实血管加压素受体V2、V3在垂体和异位促肾上腺皮质激素（ACTH）瘤中有过度表达，选择性V2、V3受体拮抗剂可能具有抗ACTH分泌性肿瘤的治疗作用，但这需要进一步研究证实。

以化合物 2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯为原料 2 -氨-基-5-氯苯甲酸甲酯与对甲苯磺酸氨基保护反应，然后与溴丁酸乙酯反应生成化合物2，化合物2 经过 Dieckmann 缩合关环成苯并氮杂卓的母环3。化合物 3 在酸性条件下脱去羧酸乙酯的到化合物4，化合物 4 在多聚磷酸溶液中脱去对甲苯磺酸保护基生成化合物5。化合物5为托伐普坦的关键中间体。将化合物5 和三乙胺于二氯甲烷中，缓慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯，通过硅胶色谱柱分离，得到中间体6。化合物 6 室温下二氧化铂氢化还原反应，后处理，浓缩，残留物通过硅胶色谱柱分离，得到中间体7。重复第五步操作得到化合物8。将中间体8 加入甲醇中，室温下分批加入硼氢化钠还原反应，氯仿萃取浓缩后用无水甲醇-无水乙醚重结晶，得到产品托伐普坦。

托伐普坦是由Otsuka公司开发一种治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂，属于非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多 余的水分从尿液排出，利尿作用强，增强肾脏处理水的能力，能明显减轻患者体重和水肿，且不伴有电解质排泄的增加，不破坏血电解质平衡，可用于治疗由充血 性心衰、各种水肿性疾病、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。研究发现，当血浆中钠离子浓度降低时，为了保持细胞内外的钠离子浓度平衡 ，细胞外的液体就会进入细胞内，这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时，就会导致各种低钠血的症状出现。包括头昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识减缩 和惊厥发生。严重的低钠血症会导致昏迷和死亡，目前托伐普坦片在重度低钠血症患者中还无相应的研究。 Tolvaptan (OPC-41061)是一种选择性，竞争性的精氨酸加压素受体2拮抗剂，抑制AVP-诱导的血小板聚集，IC50为1.28µM。

Target	Value
vasopressin receptor 2	3 nM

Tolvaptan抑制[(3)H] AVP结合人类V(2)受体比 V(1a)高29倍，并没有表现出对V（1B）受体的抑制。Tolvaptan不仅抑制[(3)H〕AVP的结合也抑制AVP诱导的HeLa细胞中环AMP的表达。Tolvaptan在健康和患病的动物中表现显著的夜尿症。 在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）细胞中，Tolvaptan浓度依赖性抑制精氨酸加压素诱导的cAMP产生，IC50为0.1 nM。Tolvaptan抑制AVP诱导的ERK信号传导和细胞增殖。Tolvaptan抑制AVP引起的氯（-）的分泌，并降低在三维胶原基质内培养ADPKD细胞体外生长囊肿。

在大鼠模型-急性和慢性低钠血症中，Tolvaptan改善低钠血症，导致预防死亡，并可以提高器官水份保留。Tolvaptan降低心脏前负荷，不会对肾功能，全身血流动力学，或在心脏衰竭（HF）狗中循环神经激素产生不利影响。在人类多囊肾病（PKD）动物模型中，Tolvaptan导致肾脏重量减轻以及囊肿纤维化和体积的减小。 在大鼠模型-急性和慢性低钠血症中，Tolvaptan明显升高无电解质水的间隙（E-CH(2)O）或aquaresis为正值，并增加尿精氨酸加压素（AVP）在心脏衰竭大鼠中的排泄。>