托伐普坦

简介药理作用适应症制备治疗低钠血症生物活性靶点体外研究体内研究托伐普坦试剂级价格

托伐普坦

CAS号:150683-30-0
英文名:Tolvaptan
中文名:托伐普坦
CBNumber:CB41454279
分子式:C26H25ClN2O3
分子量:448.94
MOL File:150683-30-0.mol

托伐普坦化学性质

熔点 :219-222°C
沸点 :594.4±50.0 °C(Predicted)
密度 :1.311±0.06 g/cm3(Predicted)
储存条件 :2-8°C
溶解度 :DMSO: ≥15mg/mL
形态 :powder
酸度系数(pKa) :13.00±0.70(Predicted)
颜色 :white to tan
InChIKey :GYHCTFXIZSNGJT-UHFFFAOYSA-N
SMILES :C(NC1=CC=C(C(N2C3=CC=C(Cl)C=C3C(O)CCC2)=O)C(C)=C1)(=O)C1=CC=CC=C1C

安全信息

WGK Germany :3
毒害物质数据 :150683-30-0(Hazardous Substances Data)

托伐普坦性质、用途与生产工艺

简介托伐普坦是由日本大冢公司开发的，美国FDA 于 2009年批准上市，用于治疗心衰等患者。托伐普坦片的商品名是苏麦卡，它的合成路线的难度主要体现在苯并七元环的构建。心力衰竭的治疗是一个研究的热点，把开发新的利尿剂是其战略目标之一。所以拮抗精氨酸加压素是防止心衰发展的行之有效的方法。
药理作用血管加压素是人体调节水平衡最主要的激素，它的分泌受渗透压感受器和压力感受器调节。托伐普坦结构为苯氮杂卓类衍生物，与V2受体的亲和力是与V1a受体亲和力的29倍以上，为天然精氨酸加压素的1.8倍。托伐普坦与集合管上的V2受体结合并阻断其活性，使AQP2从内膜上脱落，降低其表达，阻止了V2受体介导的肾脏水重吸收；增加尿液中游离水的排泄，减少水潴留，降低容量负荷，不影响电解质，恢复钠离子水平；抑制cAMP生成和积聚，升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水份从尿液排出；托伐普坦对多囊肾的治疗机制：抑制多囊肾细胞内cAMP积聚，通过减少囊液分泌从而内衬细胞增生来抑制囊肿生长。
适应症托伐普坦也是唯一可以用于肝硬化低钠血症的普坦类药物。多项研究证实血管加压素受体V2、V3在垂体和异位促肾上腺皮质激素（ACTH）瘤中有过度表达，选择性V2、V3受体拮抗剂可能具有抗ACTH分泌性肿瘤的治疗作用，但这需要进一步研究证实。
制备

以化合物 2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯为原料 2 -氨-基-5-氯苯甲酸甲酯与对甲苯磺酸氨基保护反应，然后与溴丁酸乙酯反应生成化合物2，化合物2 经过 Dieckmann 缩合关环成苯并氮杂卓的母环3。化合物 3 在酸性条件下脱去羧酸乙酯的到化合物4，化合物 4 在多聚磷酸溶液中脱去对甲苯磺酸保护基生成化合物5。化合物5为托伐普坦的关键中间体。将化合物5 和三乙胺于二氯甲烷中，缓慢滴入2-甲基-4-硝基苯甲酰氯，通过硅胶色谱柱分离，得到中间体6。化合物 6 室温下二氧化铂氢化还原反应，后处理，浓缩，残留物通过硅胶色谱柱分离，得到中间体7。重复第五步操作得到化合物8。将中间体8 加入甲醇中，室温下分批加入硼氢化钠还原反应，氯仿萃取浓缩后用无水甲醇-无水乙醚重结晶，得到产品托伐普坦。
治疗低钠血症托伐普坦是由Otsuka公司开发一种治疗低钠血症的口服型选择性加压素拮抗剂，属于非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，可以升高血浆中钠离子浓度，帮助多余的水分从尿液排出，利尿作用强，增强肾脏处理水的能力，能明显减轻患者体重和水肿，且不伴有电解质排泄的增加，不破坏血电解质平衡，可用于治疗由充血性心衰、各种水肿性疾病、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。研究发现，当血浆中钠离子浓度降低时，为了保持细胞内外的钠离子浓度平衡，细胞外的液体就会进入细胞内，这样细胞就会肿胀。当脑细胞肿胀时，就会导致各种低钠血的症状出现。包括头昏、虚弱、头痛、恶心、意识错乱以及意识减缩和惊厥发生。严重的低钠血症会导致昏迷和死亡，目前托伐普坦片在重度低钠血症患者中还无相应的研究。
生物活性 Tolvaptan (OPC-41061)是一种选择性，竞争性的精氨酸加压素受体2拮抗剂，抑制AVP-诱导的血小板聚集，IC50为1.28µM。
靶点
Target Value
vasopressin receptor 2 3 nM
体外研究
Tolvaptan抑制[(3)H] AVP结合人类V(2)受体比 V(1a)高29倍，并没有表现出对V（1B）受体的抑制。Tolvaptan不仅抑制[(3)H〕AVP的结合也抑制AVP诱导的HeLa细胞中环AMP的表达。Tolvaptan在健康和患病的动物中表现显著的夜尿症。在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）细胞中，Tolvaptan浓度依赖性抑制精氨酸加压素诱导的cAMP产生，IC50为0.1 nM。Tolvaptan抑制AVP诱导的ERK信号传导和细胞增殖。Tolvaptan抑制AVP引起的氯（-）的分泌，并降低在三维胶原基质内培养ADPKD细胞体外生长囊肿。
体内研究在大鼠模型-急性和慢性低钠血症中，Tolvaptan改善低钠血症，导致预防死亡，并可以提高器官水份保留。Tolvaptan降低心脏前负荷，不会对肾功能，全身血流动力学，或在心脏衰竭（HF）狗中循环神经激素产生不利影响。在人类多囊肾病（PKD）动物模型中，Tolvaptan导致肾脏重量减轻以及囊肿纤维化和体积的减小。在大鼠模型-急性和慢性低钠血症中，Tolvaptan明显升高无电解质水的间隙（E-CH(2)O）或aquaresis为正值，并增加尿精氨酸加压素（AVP）在心脏衰竭大鼠中的排泄。>