塞卡替尼

塞卡替尼Saracatinib（AZD0530）是阿斯利康公司研发的口服小分子Src抑制剂。AZD0530是在4-位具有苯胺替代的喹唑啉衍生物，因此也具有EGFR酪氨酸激酶抑制剂活性，但抑制活性一般。AZD0530穿透血脑屏障能力较强。AZD0530可能可以逆转P-糖蛋白介导肿瘤多药耐药。AZD0530对恶性肿瘤骨转移有增加骨密度，减轻疼痛的疗效。

塞卡替尼被批准用于治疗RET融合阳性的非小细胞肺癌、RET融合阳性的甲状腺癌以及RET突变的髓样甲状腺癌。

塞卡替尼是种有效的Src抑制剂，IC50为2.7 nM, 也有效作用于c-Yes, Fyn, Lyn, Blk, Fgr 和 Lck; 作用于Abl和 EGFR (L858R和L861Q)活性稍低。塞卡替尼是第一个作用于人类肿瘤组织Src通路的抑制剂。 Selpercatinib (LOXO-292, ARRY-192)是一种有效、特异的RET (c-RET)抑制剂，对WT RET (c-RET), RET (c-RET) (V804M), RET (c-RET) (V804L), RET (c-RET) (A883F), RET (c-RET) (M918T)和RET (c-RET) (S891A)的IC50值分别为1 nM、2 nM、2 nmM、4 nM、2 nM和2 nM。

Target	Value
RET wt (Cell-free assay)	1 nM
RET V804M (Cell-free assay)	2 nM
RET V804L (Cell-free assay)	2 nM
RET M918T (Cell-free assay)	2 nM
RET S891A (Cell-free assay)	2 nM

以磺酰氯起始物质329与叔丁基羟基脲（330）在碱性条件下反应，随后用三氟乙酸（TFA）处理，得到O-磺酰基羟胺332。O-磺酰基羟胺332作为氮的亲电源，与吡啶333反应生成N-氨基吡啶盐334。N-氨基吡啶盐334进一步与2-氯丙烯腈（335）反应，建立吡唑并吡啶核心336。使用十二烷硫醇（337）在温暖的二甲基甲酰胺中和碱性条件下去除甲基醚，得到酚类化合物338。酚338转化为三氟磺酸酯（339）。三氟磺酸酯339与硼酸酯340进行交叉偶联，在Suzuki条件下专一性地在三氟磺酸酯位置发生反应，保留溴化物，生成341。在钯催化条件下，将341与环氧化合物342反应，建立乙醚侧链。最后，通过核磁共振芳香族取代反应，安装氮杂双环附加物344，生成塞卡替尼，产率86%。