塞卡替尼与Src家族激酶

Src家族激酶

Src家族激酶是一组非受体酪氨酸激酶，由Lyn、Hck、Lck、Blk、Src、Yes、Fyn、Fgr、Brk、Frk和Srm共11个成员组成。它们构型相似，有相同的功能域，共同参与细胞的转化以及细胞内信号传递过程，具有重要的生理功能。Src与多种激酶受体偶联，包括酪氨酸激酶受体，整合单白受体，G蛋白偶联受体等。通过偶联作用影响细胞生长，发育，乃至转移扩散。

塞卡替尼简介

塞卡替尼Saracatinib（AZD0530）是阿斯利康公司研发的Src抑制剂，对Abl、Yes、Fyn、Lyn、Blk、Fgr和Lck也有抑制活性。塞卡替尼是在4-位具有苯胺替代的喹唑啉衍生物，因此也具有EGFR酪氨酸激酶抑制剂活性。塞卡替尼曾经开展过胰腺癌、肺癌、头颈部癌、卵巢癌、胃癌和黑色素瘤等多种实体榴的临床试验，结果并不理想。阿斯利康公司打算放弃这款药物之后，耶鲁大学的科研人员小鼠疾病模型上证实它能够拮抗一种名为Fyn的酶，这种酶被认为能够阻碍大脑细胞之间突触连接的建立并影响到患者的记忆。在一项1b安全性研究之后，塞卡替尼目前正在一项2期临床试验中被测试用于阿尔茨海默病患者。

塞卡替尼除了有望应用于治疗阿尔茨海默病之外，还有其它新用途。科学家们在老鼠模型上验证了其能对付癌症骨转移导致的疼痛，目前它正在进行一项治疗癌症骨转移痛的2期临床。

联合塞卡替尼克服多种肿瘤耐药

体外和体内试验显示，塞卡替尼可以逆转P-糖蛋白介导肿瘤多药耐药，帮助其它靶向药物进入血脑屏障。

SRC家族激酶激活是Bcr/Abl靶向药物耐药的重要原因之一，它与Bcr-Abl活性构象的稳定化介导伊马替尼耐药。为此，研发了几种Bcr/Abl和Src多靶点抑制剂如达沙替尼、博舒替尼和普纳替尼，很好的克服了伊马替尼耐药问题。

SRC家族激酶激活也是ALK阳性NSCLC患者原发和继发耐药的重要原因之一。体外实验显示，塞卡替尼联合克唑替尼能恢复克唑替尼的敏感性。

Alice T. Shaw在用ALK阳性患者耐药肿瘤组织建立的细胞培养模型上验证了克唑替尼、色瑞替尼和塞卡替尼的联合方案，结果显示联合方案对58%的ALK阳性耐药细胞株有效（7/12）。