司美替尼

司美替尼，化学名称为5-[(4-溴2-氯苯基)氨基－4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，由英国AstraZeneca公司研发，主要用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。其治疗机理为：主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras突变的非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种肿瘤的生长。

抗癌药司美替尼（Selumetinib,1）由英国AstraZeneca公司研发，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK通路中关键蛋白激酶MEK水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras突变的非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种肿瘤的生长。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。目前，司美替尼正处于治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。

司美替尼（Selumetinib,1）由英国AstraZeneca公司研发，用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。司美替尼主要通过调控Ras-Raf-MEK-ERK 通路中关键蛋白激酶MEK 水平来抑制包括具B-Raf-突变的黑色素瘤和具K-Ras 突变的非小细胞肺癌(NSCLC) 在内的多种肿瘤的生长。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。目前，司美替尼正处于治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。
美国食品药物管理局(FDA)批准的主要多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)有十余种，包括阿西替尼、莫替沙尼、索拉非尼等。
司美替尼是丝裂原细胞外激酶(mitogenextracellular kinase，MEK1/2)抑制剂，通过抑制细胞外信号调节激酶(ERK/2)及激活半胱氨酸蛋白酶(caspase) 通路明显抑制ERK1/2的磷酸化。主要用于胆管癌、大肠癌、NSCLC等的治疗。对87例突变型NSCLC患者进行双盲、随机研究，司美替尼与多西紫杉醇(DOC) 联合组和DOC与安慰剂联合组比较，总生存时间分别为9.4月和5.2月，PFS分别为5.3月和2.1月，RR分别为37%和0%，差异有显著性。它的主要不良反应为中性粒细胞减少、皮炎和呼吸衰竭等。

以2,3,4-三氟苯甲酸为起始原料，经硝化、氨解、酯化、还原、环合、甲基化、水解、缩合等反应制得。

图1为司美替尼的合成路线
（1）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸2 的合成0 ℃下，将34 mL发烟硝酸缓慢加入至350 mL 浓硫酸中， 充分搅拌。保持0 ℃， 滴加100g 2,3,4-三氟苯甲酸的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌1 h。将反应物倒入至1 L 冰水混合物中，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得黄色油状液体，正己烷固化，得灰黄色固体113.8g。
将100g上述产物悬浮于200 mL 水中，保持0 ℃，滴加230 mL氨水，滴毕，室温搅拌约3 h。调pH 至3-4，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体88.7g，收率为88.7%。MS(ESI) m/z: 217.1（M-H）。
（2）4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸乙酯3 的合成室温下，将80g中间体2 加入至200 mL 无水乙醇中，加入8 mL 浓硫酸，回流5h。蒸干溶剂，将残留物加入至120 mL 水中，调pH 至8-9，抽滤，滤饼干燥后得黄色固体75.7 g，收率83.9 %。MS (ESI) m/z: 247.3（M+H），269.2（M+Na）。
（3）4-氨基-3-三氟-5-硝基-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-苯甲酸乙酯4的合成将50 g 中间体3 和247.2 g 2-氯-4-溴苯胺加入至250 mL 二甲苯中，回流20 h。反应液冷却至0 ℃，抽滤，得黄棕色固体约86 g。得黄色固体70.1 g，收率为79.7 %。MS (ESI) m/z: 431.8、433.7（M+H）。
（4）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-氨基苯甲酸乙酯5 的合成将50g中间体4加入至300 mL DMFDMA中，回流10 h。蒸去溶剂，得浅棕色油状液体，加入乙酸乙酯-正己烷，充分搅拌，抽滤，得淡黄色固体39.9 g。将30 g 上述产物加入至150 mL 95%的EtOH-H2O 溶液中，50 ℃下分批加入10.3 g 还原铁粉，再加入1 mL 浓盐酸，回流2 h。趁热抽滤，滤液冷却至0 ℃，抽滤，得米白色固体23.7 g，收率为84.3%。MS(ESI) m/z: 457.0、459.1（M+H）。
（5）2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-(((二甲氨基)亚甲基)氨基)-3-氟-5-甲氨基苯甲酸乙酯6的合成将20g中间体5加入至200 mL 二氯甲烷中，依次加入15.2 mL 三乙胺和10.1 g 2-硝基苯磺酰氯，加毕，室温搅拌6 h。水洗，蒸干溶剂，得土黄色固体26.9 g。
将20g上述产物溶于100mL 干燥的DMF 中， 加入12.2gCs2CO3和2.1 mL MeI，60 ℃搅拌5 h。加入50 mL 水，二氯甲烷萃取，合并有机相， 蒸干得黄色油状液体。将上述液体加入至200 mL 乙腈中，再加入18.2 g Cs2CO3及20 g 聚苯乙烯-苯硫酚树脂，室温下搅拌12 h。抽滤，蒸干溶剂，得米白色固体13.4 g，收率91.4 %。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.63(s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.12 (s, 3H), 1.33 (t,3H)。MS (ESI) m/z: 471.2、473.2（M+H）。
（6）5-(2-氯-4-溴苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-苯甲酸乙酯7 的合成将10 g 中间体6 加入至120 mL 乙腈中， 回流9 h。蒸干溶剂，得土黄色固体，无水乙醇重结晶，得淡黄白色固体6.7g，收率为73.7 %。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.28 (s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.41 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (q,2H), 1.34 (t, 3H)。MS (ESI) m/z: 426.1、428.1（M+H）。
（7）司美替尼1 的合成将5 g 中间体7 及0.94 g 氢氧化钠加入至20 mL 甲醇中，回流2 h。蒸干溶剂，加入40 mL 水，调pH 至3-4，抽滤，滤饼干燥后，得米色固体4.3 g，收率为93.8 %。MS (ESI) m/z:398.0、400.1（M-H）。
有关司美替尼的抗癌药、合成是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。(2015-10-23) Selumetinib (AZD6244, ARRY-142886)是一种有效，高选择性的MEK抑制剂，对MEK1的IC50为14 nM，对MEK2的Kd值为530 nM。它也抑制ERK1/2磷c酸化，IC50为10 nM，对p38α， MKK6， EGFR， ErbB2， ERK2， B-Raf等没有抑制作用。Selumetinib可抑制细胞增殖、迁移并诱导凋亡。Phase 3。

Target	Value
MEK1 (Cell-free assay)	14 nM
MEK1 (Cell-free assay)	99 nM(Kd)
MEK2 (Cell-free assay)	530 nM(Kd)

AZD6244是ATP非竞争性的抑制剂，在IC50浓度小于40 nM时使ERK1/2的磷酸化作用失活。AZD6244也通过抑制ERK1/2和p90RSK的磷酸化抑制原代HCC细胞的生长，同时伴随着caspase-3和caspase-7分裂的加强, 及断裂的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的增多。AZD6244在P38，JNK，PI3K，及MEK5/ERK5通路中的作用不大。AZD6244对感知乳腺癌细胞系中的raf突变和非小细胞肺癌细胞系中的ras突变很灵敏。

活体研究显示AZD6244在2-1318, 5-1318, 及26-1004 4-1318移植物中明显抑制ERK1/2的磷酸化，并且在原代2-1318细胞中通过激活caspase通路诱导细胞凋亡。HT-29移植瘤是携带B-raf突变的直肠瘤模型，AZD6244 在100mg/kg剂量时可以抑制HT-29移植瘤中肿瘤的增长，并且AZD6244作用下的肿瘤指数比吉西他滨作用下的肿瘤指数要好。另外，AZD6244可以抑制HCC移植瘤的增长，HCC移植瘤的增长与细胞凋亡的增多，及细胞周期调控的减量调节有关。包括：cyclin D1, cdc-2, CDK 2 ,CDK4, cyclin B1, 及 c-Myc。