AP26113

AP26113是一种有效的ALK抑制剂，IC50为0.62 nM，可克服由于L1196M突变介导的Crizotinib抵抗作用。Phase 2。 AP26113高度有效作用于敏感型和耐药型H3122细胞，降低细胞生长，抑制ALK磷酸，并诱导细胞凋亡，这种作用存在剂量依赖性。AP26113作用于H3122 和 H3122 CR 细胞,降低p-ALK，IC50分别为7.4 和 16.8 nM。AP26113作用于表达野生型或突变型EML4-ALK的Ba/F3 细胞，降低细胞数，IC50分别为10 nM 和 24 nM。AP26113抑制SU-DHL-1, H3122 和 Ba/F3-EML4-ALK v1细胞系生长，GI50分别为9 nM, 4 nM 和13 nM。AP26113作用于Karpas-299, SU-DHL-1 和L-82细胞系，抑制ALK 磷酸化，IC50分别为3.2 nM, 1.5 nM 和 2.1 nM。AP26113作用于Karpas-299和H3122细胞，抑制ALK 和 ERK磷酸化，这种作用具有剂量依赖性。AP26113作用于Ba/F3细胞系(含野生型EML4-ALK)和 Ba/F3细胞系(含突变型EML4-ALK G1269S)，抑制细胞生长，IC50分别为11 nM 和16 nM。AP26113作用于Ba/F3细胞系(含野生型EML4-ALK)和Ba/F3细胞系(含突变型EML4-ALK E1210K)，抑制细胞生长，抑制ALK磷酸化，IC50分别为74 nM 和 335 nM。AP26113(10 mg/kg-75 mg/kg)高效作用于抗PF-02341066的EML4-ALK突变型小鼠移植瘤模型。AP26113按25 mg/kg, 50 mg/kg 和 50 mg/kg剂量作用于表达野生型 EML4-ALK，及G1269S 和 L1196M突变型的肿瘤，诱导肿瘤衰退。AP26113作用于表达EGFR-DEL的Ba/F3细胞，抑制EGFR 磷酸化和活力，IC50分别为75 nM 和 114 nM。AP26113作用于表达EGFR-DEL/T790M的Ba/F3细胞，抑制EGFR 磷酸化和活力，IC50分别为15和 281 nM。AP26113作用于表达EGFR-DEL(HCC827)的NSCLC细胞系，抑制EGFR 磷酸化，IC50为62nM，也抑制细胞生长，GI50为165 nM。AP26113作用于表达EGFR-DEL/T790M的HCC827细胞系，抑制EGFR 磷酸化，IC50为59 nM，也抑制细胞生长，GI50为245 nM。AP26113作用于HCC78 NSCLC细胞，有效抑制SLC34A2-ROS驱动的信号和增殖，这种作用具有剂量依赖性。 AP26113(<50 mg/kg)作用于Karpas-299移植瘤小鼠模型，抑制p-ALK，这种作用具有剂量依赖性。AP26113(< 50 mg/kg)作用于Karpas-299移植瘤小鼠模型和 H3122 移植瘤小鼠模型，抑制肿瘤生长，这种作用具有剂量依赖性。AP26113具有良好的性能，包括体外适度的血浆蛋白结合力（作用于人，大鼠，小鼠分别为47％，70％和76％），对主要的CYP亚型几乎没有抑制作用。AP26113 (10 mg/kg)处理大鼠，具有良好的耐受性，C_max为2587 ng/mL，AUC为41120 hr.ng/mL。 AP26113 (25 mg/kg) 作用于 HCC827(EGFR-DEL)或HCC827(EGFR-DEL/T790M)移植瘤小鼠模型，导致肿瘤衰退。 AP26113抑制ALK比Crizotinib有效性和选择性至少高10倍。