达拉非尼

达帕菲尼（Dabrafenib）是由美国葛兰素史克（GSK）研发的一种治疗转移性黑色素瘤药物，属BRAF抑制剂类癌症药物，以甲磺酸盐的形式供药用，曾用名GSK2118436，商品名Tafinlar。
2013年5月29日，美国食品与药品管理局FDA同时批准了葛兰素史克公司旗下的两款药物Tafinlar（达帕菲尼，dabrafenib）与Mekinist（曲美替尼，trametinib）的上市申请。Tafinlar获准用于治疗携带有BRAF V600E突变的不可切除性黑色素瘤（不能通过外科手术而切除的肿瘤）与转移性黑色素瘤（已经扩散到机体内其他器官的肿瘤），而不能用于治疗野生型BRAF黑色素瘤。Mekinist用于治疗携带有BRAF V600E或V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤，Mekinist不得用于治疗先前使用过BRAF抑制剂类药物的黑色素瘤患者。这两款药物组成的复方药物被认为能对黑色素瘤产生更加有效和持久的治疗作用，而两款药物组成复方也被视为是两款药物主要的商业机会。
有关治疗转移性黑色素瘤药物达帕菲尼（Dabrafenib）的生物活性，适应症，合成方法等信息由Chemicalbook的晓楠编辑整理。 达帕菲尼（Dabrafenib）合成的关键步骤是1,3-噻唑环的构建，通常由硫代酰胺作为1,3-双亲核试剂和α-羰基卤代物作为1,2-双亲电试剂直接关环而得。磺酰氯1和苯胺2在碱性条件下得到磺酰胺3。甲基嘧啶4用非亲核性强碱LiHMDS拔掉甲基上的酸性质子后与3反应得到5，后者与NBS发生α-溴化得到1,2-双亲电试剂6,6再与1,3-双亲核试剂7反应关环得到8，再与氨水反应得到达帕菲尼（Dabrafenib）。

图1为达帕菲尼（Dabrafenib）合成路线图。 Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂，IC50为0.8 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。 Dabrafenib对Raf激酶具有选择性，对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。 Dabrafenib抑制B-Raf^V600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值，在特异性编码突变的B-Raf^V600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。 Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤（A375P）的生长，在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同样能抑制肿瘤生长。 Dabrafenib (GSK2118436, GSK2118436A)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂，无细胞试验中IC50为0.7 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果分别低7和9倍。

Target	Value
B-Raf (V600E) (Cell-free assay)	0.7 nM
B-Raf (Cell-free assay)	5.2 nM
C-Raf (Cell-free assay)	6.3 nM

Dabrafenib对Raf激酶具有选择性，对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。 Dabrafenib抑制B-Raf ^V600E 激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值，在特异性编码突变的B-Raf ^V600E 的癌细胞中细胞停滞在G1期。

Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤（A375P）的生长，在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同样能抑制肿瘤生长。