塞卡替尼的制备

背景及概述^[1]

塞卡替尼(Saracatinib)，化学名称为N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺，是由阿斯利康公司研发的小分子Src酪氨酸激酶抑制剂。临床研究表明，一种治疗骨癌的药物塞卡替尼可通过抑制Src激酶在实体肿瘤形成过程中的过度表达，因而在骨癌、胃癌及胰腺癌等实体瘤的治疗中有着良好的应用前景。

制备^[1]

一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法，制成所述治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）将2,3-二羟基氯苯（12g，1.26mol）与7-甲氧基-5-氧钠-4-氨基喹唑啉（15g，1.31mol）在50%的氢氧化钠溶液（60ml）存在下混合搅拌，发生烷基化反应，生成N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺（21.87g，1.5mol）；

（2）将步骤（1）生成的N-（1,2-二羟基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺（21.87g，1.5mol）与甲二醇（18.6g，1.42mol）混合，在80%的浓硫酸（80ml）存在下混合搅拌，迅速加热至140℃，发生分子间的脱水反应，生成N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺（31.97g，2.67mol）；

（3）将步骤（2）生成的N-（1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺（31.97g，2.67mol）中加入催化剂氯化铁，充分搅拌，并慢慢通入氯气，发生氯代反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺（25.58g，2.1mol）；

（4）将步骤（3）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-氧钠-4-喹唑啉胺（25.58g，2.1mol）在90%的盐酸（80ml）存在下发生酸化反应，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺（20.46g，1.89mol）；

（5）将步骤（4）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊环-4-基）-7-甲氧基-5-羟基-4-喹唑啉胺（20.46g，1.89mol）与4-羟基-四氢-2H-吡喃（13.5g，1.5mol）混合，加入催化剂三氧化二铝，充分搅拌后加热至250℃，发生醚化反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺（27.17g，2.43mol）；

（6）将步骤（5）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺（27.17g，2.43mol）与水（100ml）、40%的稀硫酸溶液（60ml）充分混合，在2.3MPa、175℃下发生反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺（21.46g，2.0mol）；

（7）将步骤（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-羟基-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺（21.46g，2.0mol）与（4-甲基-1-哌嗪基）乙烷（16.5g，1.74mol）混合，在75%的硫酸溶液（150ml）存在下迅速加热至140℃，发生分子间的脱水反应，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊环-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺（29.9g，2.5mol）。

参考文献

[1][中国发明]CN201711485488.1一种治疗骨癌的药物塞卡替尼的制备方法