沙奎那韦

沙奎那韦又名双喹纳韦、沙奎那维，沙喹那韦。第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂(PIs)。PIs通过干扰一种被称作HIV蛋白酶的酶来阻止艾滋病病毒在其生命周期后期的复制。这导致体内的艾滋病病毒结构紊乱并且不易传播。临床常用甲磺酸沙奎那韦治疗Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。 沙奎那韦可与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗成人HIV-1感染。
1995年12月，沙奎那韦（Saquinavir）成为首个获得FDA批准的HIV蛋白酶抑制剂（Protease Inhibitor），用于治疗人类免疫缺陷病毒感染患者。这是一个全新的品类。默沙东、罗氏、雅培等都是最早研发蛋白酶抑制剂的药企。一年后，另一种全新品类非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）也被发现，奈韦拉平（Nevirapine）就是其中一种。新品类药物的不断涌现为联合抗病毒治疗方式奠定了基础，科学家们也开始往联合用药方向开始探索，力求解决单药易耐药和高毒性的问题。
沙奎那韦（Saquinavir）不仅可以很好地同Mpro蛋白结合，还能够和2019新型冠状病毒的S蛋白相结合，可以同时在细胞内部和表面阻止病毒的扩增。

本品临床试验的经验与扎西他滨和/或齐多夫定联合用药时，沙奎那韦并不增加或改变这两药的毒性。临床试验中，患者对本品出现最多的不良事件为腹泻、腹部不适、恶心(包括联合用药中已知的与齐多夫定和扎西他滨相关毒性反应)。

白色结晶性固体。[α]_D²³-55.9°(C=0.5，甲醇)。21℃时水中的溶解度为0.22g/100ml。 沙奎那韦（saquinavir）属抗病毒药，是FDA批准的第一种选择性HIV蛋白酶抑制剂。在临床治疗中，沙奎那韦单独用药或与其他HIV治疗药物联合使用改善了艾滋病患者免疫系统的功能（表现为CD4+细胞数量增加）、成功清除了患者体内HIV病毒（表现为外周血HIV病毒载量降低），同时显著提高患者的生存率。目前，有七种蛋白酶抑制剂被授权用于治疗艾滋病毒感染：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安培那韦、洛匹那韦和阿扎那韦。 N-邻苯二甲酰基-(S)-苯丙氨酰氯(I)(31.35g，0.1mo1)和1，1，2-三[(三甲硅基)氧]乙烯(Ⅱ)(62.8g，0.215mo1)混合，在95～100℃下加热4h。冷至室温，加入40ml 0.6mol/L盐酸水溶液和100ml二氧六烷的混合液。形成的二相溶液在80～85℃下加热30min后，冷至室温。加入15g氯化钠，用乙醚提取(先100ml后50m1)。提取液合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物用50ml乙酸乙酯和90ml正己烷结晶，得19.5g米色的固体，即为1-羟基-4-苯基-3(S)-邻苯二甲酰亚氨基-2-丁酮(Ⅲ)，收率63%，熔点108～112℃，[α]_D²⁰-187.9°(C=0.876，乙醇)。
化合物(Ⅲ)(34.09g，0.11mo1)溶于80ml二氯乙烷，在搅拌下，加入二氢吡咯(DHP)(10.16g，0.12mo1)和150mg对甲苯磺酸单水合物，在20℃下搅拌16h。反应液用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗，然后浓缩。剩余物溶于220ml四氢呋喃，在冰盐浴冷却和搅拌下，滴加溶于水(20m1)的硼氢化钠(10.8g，0.29mo1)溶液，控制滴加的迅速以维持反应液的温度在0℃以下。加毕，在0℃继续搅拌15min，然后加水稀释。用2mol/L硫酸调至Ph=7，蒸出大部分四氢呋喃。产生的溶液用二氯甲烷提取，提取液用盐水洗后浓缩。剩下的粗品溶于110ml吡啶，在搅拌下滴加甲磺酰氯(15.11g，0.13mo1)。滴毕，在20℃下搅拌16h后浓缩。剩余物在乙酸乙酯和2mol/L硫酸水溶液之间进行分配。分出有机层，用盐水洗，浓缩。得到的产物溶于154ml乙醇，加入1.1g对甲苯磺酸单水合物，在20℃下搅拌1h，再在4℃下放置过夜。过滤收集析出的沉淀，用乙醇和乙醚洗，然后用乙醇重结晶，得12.62g白色固体，即为2?-(甲磺酰氧基)-4-苯基-3(S)-邻苯二甲酰亚胺基-l-丁醇(Ⅳ)，收率29%，熔点180～182℃，[α]_D²⁰-100.5°(C=0.4，甲醇)。
化合物(Ⅳ)(150g，0.386mo1)溶于350ml二甲基甲酰胺中，在＜30℃下，加入叔丁醇钾(47．5g，0．424m01)在250ml二甲基甲酰胺中的溶液，在20℃下搅拌1h。将反应液倾入1L甲苯、50ml浓盐酸和500g冰所成的混合液中。分层，分出的水层用甲苯(2×500m1)提取。提取液和有机层合并，依次用水(2×500m1)、饱和碳酸氢钠水溶液(500m1)、水(2×500m1)和盐水(2×500m1)洗，干燥，浓缩。剩余物用250ml甲醇浸渍后过滤，滤饼用200ml甲醇洗，得78.4g奶油色固体，为2(S)-[2-苯基-1(S)-邻苯二甲酰亚胺基乙基]环氧乙烷(V)，收率69%，熔点180～182℃，[α]_D²⁰-155.2°(C=0.5，二氯甲烷)。
化合物(Ⅵ)(14.52g，61mm01)和化合物(V)(17.87g，61mmo1)溶于120ml二甲基甲酰胺，在120℃下加热8.5h。蒸去溶剂，剩余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分出有机层，用盐水洗后浓缩，剩余物用硅胶柱层析，用乙醚-正己烷-甲醇(9.5：9.5：1)洗脱。得25.9g类白色化合物，即为N-叔丁基十氢-2-(2R)羟基-4-苯基3(S)-邻苯二甲酰亚胺基丁基-(4αS，8αS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(Ⅶ)，收率80%。用相同的溶剂结晶，可得用于分析的样品。
化合物(Ⅶ)(26.55g，50mmo1)溶于100ml乙醇，加入25ml 33%甲胺的乙醇溶液，在室温下搅拌1h。浓缩，剩余物溶于250ml乙醇，加入250ml 4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌过夜。浓缩，剩余物溶于水，然后用乙酸乙酯洗，并用固体碳酸钠碱化，再用二氯甲烷提取。提取液用盐水洗，浓缩。剩下的棕色固体用乙醚浸渍，得17.48g白色固体，为2-(3(S)-氨基-2?-羟基-4-苯基丁基)-N-叔丁基十氢-(4αS，8αS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(Ⅷ)，收率87%，熔点173～175℃(乙腈重结晶)，[α] _D²⁰-104.9°(C=0.5，甲醇)。
化合物(Ⅷ)(562mg，1.4mmo1)溶于20ml四氢呋喃，在冰浴冷却下，加入苯氧羰基-L-门冬酰胺(CbzAsnOH)(372mg，1.4mmo1)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)(189mg，1.4mmo1)、二环己基碳化二亚胺(DCC)(317mg，1.54mmo1)和N-乙基吗啡(161mg，1.4mmo1)。任反应液升至室温，并在室温下搅拌64h。用乙酸乙酯稀释，过滤。滤液用10%碳酸钠水溶液和盐水洗，浓缩。剩余物用硅胶柱层析，以二氯甲烷-甲醇(9：1)洗脱，得438mg产物，为2-[3(S)-[[N-(苯氧羰基)-L-门冬酰基]氨基]-2?-羟基-4-苯基丁基]-N-叔丁基十氢-(4αS，8αS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(Ⅸ)，收率48%。
化合物(Ⅸ)(4.76g，7.3mmo1)溶于。73ml乙醇，在10%钯-炭催化剂存在下，室温和常压氢化16h。过滤除去催化剂，滤液浓缩。剩余物溶于甲苯，再浓缩。剩余物再溶于36.5ml四氢呋喃，在冰浴冷却和搅拌下，加入喹啉-2-羧酸(1.26g，7.3mmo1)、l-羟基苯三唑水合物(985mg，7.3mmo1)、二环己基碳化二亚胺(1.5g，7.3mmo1)和N-乙基吗啉(840mg，7.3mmo1)。任反应液升至生温，搅拌16h。过滤，滤液用水、10%碳酸钠水溶液和盐水洗。浓缩，剩余物月硅胶柱层析，用二氯甲烷-甲醇(92.5：7.5)洗脱。得3.09g沙奎那韦，收璋63%，_D²⁰-55.9°(C=0.5，甲醇)。