咪喹莫特的药理作用

背景及概述^[1][2]

咪喹莫特(Imiquimod)，化学名4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑[4,5-c]-喹啉，是美国3M制药公司开发的具有免疫调节作用的抗病毒药物，用于治疗成人尖锐湿疣。

制备^[1]

实施例一

制备3-硝基4-羟基喹啉(Ⅰ)

搅拌将10kg 4-羟基喹啉加入到100kg丙酸中，边搅拌边升温至约50℃， 固体溶解，继续缓慢升温至105℃，开始滴加质量浓度为68％硝酸9kg，滴加过程保持反应罐内约105℃，约1.5小时滴加完毕。

滴完后将反应液再回流反应30分钟，降温至约20℃，抽滤，得母液约89kg，留用，同时得到固体滤饼，用大量水将滤饼洗至pH值5-6，滤干后，将滤饼在约90℃下烘干，得淡黄色固体即3-硝基4-羟基喹啉(Ⅰ)12.1kg，收率：92.4％，

m.p＞300℃文献m.p 325℃

HPLC测定纯度99.2％。

实施例二

母液循环使用制备3-硝基4-羟基喹啉(Ⅰ)

将上述抽滤所得89kg母液抽入蒸馏罐(型号)中，升温进行常压蒸馏，蒸馏温度升高至140℃时停止蒸馏，得蒸馏产物15.7kg，稍降温后加入27kg丙酸，从而将母液进行回收。

继而使用回收母液进行下一轮反应。在100℃以下在回收母液中再次加入10kg 4-羟基喹啉，边搅拌边升温至105℃，开始滴加质量浓度为68％的硝酸9kg，滴加过程保持反应罐内约115℃，约1.5小时滴加完毕，滴完后再回流反应30分钟，降温至30℃，抽滤得母液约90kg，(进行上述回收处理后循环使用)，将得到的滤饼用大量水洗至pH值5-6，滤干后，将滤饼在70-90℃下烘干，得淡黄色固体即3-硝基4-羟基喹啉(Ⅰ)12.3kg，收率：93.9％。

HPLC测定纯度99.1％。

m.p＞300℃   文献m.p 325℃

重复以上步骤，母液循环使用8次进行反应后，测得收率为95％。

药理作用^[2]

咪喹莫特能够在用药局部诱导生成多种细胞因子及相关产物，从而产生免疫调节和间接抗病毒作用。咪喹莫特在体内、外均能有效地诱导生成包括α-干扰素（IFN-α）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等多种细胞因子。在体外能诱导人外周血单核细胞生成下列多种细胞因子：α-干扰素（IFN-α）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL-1α、IL-1β、IL-6、8、10）、集落刺激因子（C-CSF、GM-CSF）以及巨噬细胞类炎蛋白（MIP-1α、MIP-1β）等。咪喹莫特乳膏局部外用（0.05μg/cm2）1小时后皮肤中的IFN-α、TNF-α的浓度达到高峰。

咪喹莫特的两种代谢产物─S-26704和S-22770具有相似的免疫活性。咪喹莫特乳膏浓度18.3%，按1.0g/kg给药，进行大白兔皮肤局部给药毒性试验，连续给药一周，除有轻微的红斑形成外，未见明显的皮肤刺激作用。未发现对豚鼠皮肤有致敏作用。

本品无致癌、致突变、致畸毒性。皮肤耐受性试验表明咪喹莫特对人正常皮肤无刺激性。

药代动力学^[2]

6名健康受试者单次局部给予5mg[¹⁴C]标记的咪喹莫特乳膏研究表明，[¹⁴C]标记的咪喹莫特经皮再吸收很少。局部应用咪喹莫特，在血清中没有检测到放射活性物（最低检出限：1mg/ml），尿和粪便中的放射活性物小于放射标记量的0.9%。

适应症^[2]

外生殖器和肛周尖锐湿疣。

药物过量^[2]

​由于咪喹莫特乳膏经皮再吸收很少，因此不易引起全身系统反应。动物研究表明，大白兔裸露皮肤给予咪喹莫特的致死剂量远远大于1600mg/m² 。局部持续给予过量的咪喹莫特乳膏会使皮肤反应加重。临床上报道最多的严重不良反应是多剂量口服咪喹莫特>200mg后会引起低血压，该不良反应在口服或静脉补液后消失。

主要参考资料

[1] CN201410565814.X 一种咪喹莫特的制备方法

[2] 咪喹莫特乳膏说明书