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咪喹莫特的药理作用

发布日期:2019/5/31 9:41:19

背景及概述[1][2]

咪喹莫特(Imiquimod),化学名4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑[4,5-c]-喹啉,是美国3M制药公司开发的具有免疫调节作用的抗病毒药物,用于治疗成人尖锐湿疣。

制备[1]

实施例一

制备3-硝基4-羟基喹啉(Ⅰ)

搅拌将10kg 4-羟基喹啉加入到100kg丙酸中,边搅拌边升温至约50℃, 固体溶解,继续缓慢升温至105℃,开始滴加质量浓度为68%硝酸9kg,滴加过程保持反应罐内约105℃,约1.5小时滴加完毕。

滴完后将反应液再回流反应30分钟,降温至约20℃,抽滤,得母液约89kg,留用,同时得到固体滤饼,用大量水将滤饼洗至pH值5-6,滤干后,将滤饼在约90℃下烘干,得淡黄色固体即3-硝基4-羟基喹啉(Ⅰ)12.1kg,收率:92.4%,

m.p>300℃文献m.p 325℃

HPLC测定纯度99.2%。

实施例二

母液循环使用制备3-硝基4-羟基喹啉(Ⅰ)

将上述抽滤所得89kg母液抽入蒸馏罐(型号)中,升温进行常压蒸馏,蒸馏温度升高至140℃时停止蒸馏,得蒸馏产物15.7kg,稍降温后加入27kg丙酸,从而将母液进行回收。

继而使用回收母液进行下一轮反应。在100℃以下在回收母液中再次加入10kg 4-羟基喹啉,边搅拌边升温至105℃,开始滴加质量浓度为68%的硝酸9kg,滴加过程保持反应罐内约115℃,约1.5小时滴加完毕,滴完后再回流反应30分钟,降温至30℃,抽滤得母液约90kg,(进行上述回收处理后循环使用),将得到的滤饼用大量水洗至pH值5-6,滤干后,将滤饼在70-90℃下烘干,得淡黄色固体即3-硝基4-羟基喹啉(Ⅰ)12.3kg,收率:93.9%。

HPLC测定纯度99.1%。

m.p>300℃   文献m.p 325℃

重复以上步骤,母液循环使用8次进行反应后,测得收率为95%。

药理作用[2]

咪喹莫特能够在用药局部诱导生成多种细胞因子及相关产物,从而产生免疫调节和间接抗病毒作用。咪喹莫特在体内、外均能有效地诱导生成包括α-干扰素(IFN-α)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等多种细胞因子。在体外能诱导人外周血单核细胞生成下列多种细胞因子:α-干扰素(IFN-α)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL-1α、IL-1β、IL-6、8、10)、集落刺激因子(C-CSF、GM-CSF)以及巨噬细胞类炎蛋白(MIP-1α、MIP-1β)等。咪喹莫特乳膏局部外用(0.05μg/cm2)1小时后皮肤中的IFN-α、TNF-α的浓度达到高峰。

咪喹莫特的两种代谢产物─S-26704和S-22770具有相似的免疫活性。咪喹莫特乳膏最大浓度18.3%,按1.0g/kg给药,进行大白兔皮肤局部给药毒性试验,连续给药一周,除有轻微的红斑形成外,未见明显的皮肤刺激作用。未发现对豚鼠皮肤有致敏作用。

本品无致癌、致突变、致畸毒性。皮肤耐受性试验表明咪喹莫特对人正常皮肤无刺激性。

药代动力学[2]

6名健康受试者单次局部给予5mg[14C]标记的咪喹莫特乳膏研究表明,[14C]标记的咪喹莫特经皮再吸收很少。局部应用咪喹莫特,在血清中没有检测到放射活性物(最低检出限:1mg/ml),尿和粪便中的放射活性物小于放射标记量的0.9%。

适应症[2]

外生殖器和肛周尖锐湿疣。

药物过量[2]

​由于咪喹莫特乳膏经皮再吸收很少,因此不易引起全身系统反应。动物研究表明,大白兔裸露皮肤给予咪喹莫特的致死剂量远远大于1600mg/m2 。局部持续给予过量的咪喹莫特乳膏会使皮肤反应加重。临床上报道最多的严重不良反应是多剂量口服咪喹莫特>200mg后会引起低血压,该不良反应在口服或静脉补液后消失。

主要参考资料

[1] CN201410565814.X 一种咪喹莫特的制备方法

[2] 咪喹莫特乳膏说明书