泊沙康唑的说明书

背景及概述^[1-2]

随着广谱抗菌药、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂在临床的广泛应用，器官移植及导管技术的活跃开展，深部真菌感染的发生率呈上升趋势。深部真菌感染的病原菌主要包括念珠菌、曲霉菌和隐球菌等。但近几年白念珠菌有所减少，非白念珠菌和曲霉菌的比例有所升高。值得重视的是，一些以往不致病的少见菌种成为条件致病菌，且引起的感染呈上升趋势。20世纪30年代发现了灰黄霉素，抗真菌药物已经历70多年的发展。

泊沙康唑能有效预防侵袭性真菌感染，目前，泊沙康唑注射剂型虽已获得FDA批上市(2014年3月获批)，但其主要预防性用药的地位仍未改变。棘白素类药物(卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净)抗真菌谱较三唑类和多烯类药物窄，主要用于治疗念珠菌感染，具有疗效好且安全性显著的优势，但是非口服剂型是其一大劣势。多烯类药物(两性霉素B及其脂质体)已不再是深部真菌感染治疗的“金标准”药物，多烯类药物治疗地位下降的主要原因是其显著的不良反应。

作用机制^[3]

泊沙康唑通过抑制麦角固醇的生物合成而发挥其抗真菌活性。麦角固醇是真菌保持细胞膜的结构完整性和发挥一些膜相关性蛋白功能所必需的重要成分，也是真菌细胞周期中所必需的微量物质。泊沙康唑通过抑制真菌色素P45014α-去甲基酶而造成14α-甲基固醇等的堆积，使麦角固醇的合成受阻，其受阻的程度与试验菌株的敏感性和泊沙康唑的剂量有关。白色念珠菌的突变株由于14α-去甲基酶的突变，对伊曲康唑(ITC)、氟康唑(FLC)、伏立康唑(VRC)耐药，但对本品仍敏感。本品抑制烟曲霉菌、黄曲霉菌的甾醇生物合成比ITC更有效。

药动学^[3]

对健康人群的药动学进行研究，结果表明泊沙康唑在50～800mg剂量范围内血浆浓度随剂量的增加而成比例地升高，剂量>800mg时吸收达到饱和。单剂量口服400mg，bid，其Tmax为5～9h，在d10达稳态血药浓度。d14的第1次和第2次用药的Cmax分别为4150和3239ngmL-1，AUC12h为39206nghmL-1，AUC12～24h为33899nghmL-1。蛋白结合率为98%～99%。健康受试者单剂量和多剂量口服50～1200mg，其表观分布容积为343～1341L。主要在肝脏代谢，在肝脏经过葡萄苷酸化转化为无生物活性的代谢物。77%的药物以原形从大便中排泄，约14%从尿中排泄。总体清除率为11.5Lh-1，t1/2β为31h。

特殊人群的药动学：单剂量研究表明，慢性肾衰对泊沙康唑的药动学无明显影响，且受试者耐受良好。慢性肾衰、透析及病情的严重程度不影响泊沙康唑的蛋白结合率。因此，对慢性肾衰患者无需调整剂量。一项侵袭性真菌感染研究表明，受试者口服泊沙康唑800mgd-1，年轻患者(年龄≤18岁)血药浓度(776ngmL-1)和成年人(年龄18～65岁)817ngmL-1相似。>65岁的老年人服用泊沙康唑后的血药浓度和AUC略高于成年人，但无临床意义。年龄、性别、种族等因素不影响泊沙康唑健康志愿者和HIV感染患者的药动学。

食物对吸收的影响： 泊沙康唑与食物同服可使其吸收增加400%(P=0.001)，与抗酸剂同服其吸收可增加12%(P=0.352)。禁食其吸收增加15%(P=0.296)。混悬剂与食物同服，AUC0～72h较片剂增加37%，与禁食用药相比较，泊沙康唑与高脂肪食物同服其AUC0～72h增加4倍，与无脂肪的食物同服其AUC0～72h增加2.6倍。

适应症

用于两性霉素B或伊曲康唑难治的侵袭性曲霉病患者或不能耐受这些药物治疗的患者。

药物相互作用^[3]

泊沙康唑是CYP3A4抑制剂，可能会与通过CYP3A4酶代谢的药物产生相互作用，但对CYP如CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6，CYP2E1无抑制作用。与他克莫司同服，可明显升高后者的Cmax和AUC∞分别为121%，358%，P=0.001)。另外，与环孢素同服，后者清除率降低16%～33%。因此，泊沙康唑与上述2药同服应根据血药浓度调整剂量。利福布丁可使泊沙康唑的清除率增加2倍而使血药浓度降低导致治疗失败。与苯妥英钠、西米替丁同服，可使泊沙康唑的血药浓度约降低50%和40%，因此，泊沙康唑应避免与上述药物同服。临床试验结果认为，泊沙康唑与格列吡嗪、齐多夫定、拉米夫定、茚地那韦或利托那韦同服不需要调整剂量。

临床研究^[1]

目前，艾沙康唑主要进行了3项III期临床研究，分别为治疗侵袭性曲霉感染的SECUＲE试验、治疗毛霉菌感染或肾功能不全患者曲霉感染的VITAL试验以及治疗侵袭性念珠菌感染的ACTIVE试验。其中SECUＲE试验的部分结果已有公布，而VITAL和ACTIVE试验目前尚未有结果公布。SECUＲE试验为一项全球多中心、随机、双盲的III期临床试验。试验共招募了527例侵袭性曲霉菌感染的患者(平均年龄51岁、84%的患者为血液瘤患者、66%的患者中性粒细胞减少、20%的患者接受过造血干细胞移植)。

入组患者分别给予艾沙康唑每日1次给药治疗或伏立康唑每日2次给药治疗。对516人的意向性分析显示，在主要疗效终点-42d全因死亡率上，艾沙康唑(18.6%)不劣于伏立康唑(20.2%)，试验达到非劣性终点；在安全性上，艾沙康唑明显优于伏立康唑。治疗相关的不良反应艾沙康唑明显少于伏立康唑(42.4%vs59.8%)，治疗相关的常见不良反应为恶心(27.6%vs30.1%)、呕吐(24.9%vs28.2%)、发热(22.2%vs30.1%)和腹泻(23.7%vs23.2%)；另外，在肝胆(8.9%vs16.2%)、皮肤(33.5%vs42.5%)、眼(15.2%vs26.6%)等系统器官紊乱的发生率上，艾沙康唑也明显少于伏立康唑。

制备^[1]

1）不对称合成：以Ｒ-乳酸甲酯为起始原料，引入第1个手性中心。第2个手性中心通过不对称环氧化反应合成。

2）手性拆分：制备方法包括多个路径，首先以廉价原料合成消旋中间体(化合物a或b或c)。在关键工艺中加入拆分试剂(Ｒ-10-樟脑磺酸或S-10-樟脑磺酸)，结晶后获得纯的光学异构体中间体或终产物。

主要参考资料

[1] 抗真菌药物艾沙康唑研究进展

[2] 泊沙康唑临床应用研究进展

[3] 新型广谱三唑类抗真菌药泊沙康唑