ARN-509(Androgen Receptor抑制剂)

背景^[1-7]

ARN-509(Androgen Receptor抑制剂)是一种选择性的，竞争性的androgen receptor抑制剂，IC50为16 nM，有效治疗前列腺癌。前列腺癌是在老年男性中发病率较高恶性肿瘤。在欧洲个别国家，前列腺癌早已超过肺癌的发病率，位居为首位。而在我国，由于现在人们生活习性方式、饮食习性的不断变化和老年男性构成比越来越大，前列腺癌的发病率也出现朝不断上升的势头，并且发病年龄逐渐呈现年轻化发展。

目前前列腺癌的主要治疗方式为前列腺根治术、内分泌治疗、化疗、放疗。但是多数患者诊断时已经多处于晚期，失去了手术根治机会，并且绝大多数患者在内分泌治疗过程当中，初始阶段治疗效果可，但是几乎所有最初对内分泌治疗敏感的患者在经过一段时间后都可能发展成为CRPC。如果发展成为CRPC，势必会给临床医生在治疗放疗带来棘手的问题，而且如治疗效果不佳，严重时患者有生命危险可能。

在LNCaP/AR前列腺癌细胞系中ARN-509(<10μM)抑制雄激素介导的13种内源基因mRNA表达水平的诱导或抑制，包括PSA和TMPRSS2。ARN-509(<10μM)抑制LNCaP/AR前列腺癌细胞系中R1881(30 pM)的增殖效果。在表达AR-EYFP的LNCaP细胞中ARN-509(10μM)会破坏AR的核定位因此会使与雄激素响应元件结合的AR浓度下降。

10μM ARN-509可以有效的与1 nM R1881竞争从而阻止AR结合启动子区域。在表达VP16-AR融合蛋白的Hep-G2细胞以及ARE驱使的荧光素酶报告基因系统中ARN-509会抑制R1881诱导的VP16-AR介导的转录水平，IC50为0.2μM。在携带LNCaP/AR-luc异种移植肿瘤的雄性阉割后的免疫缺陷小鼠模型中ARN-509(10 mg/kg/天,口服)会抑制肿瘤生长，表现为增殖率下降和凋亡率上升。

对于携带LNCaP/AR-luc异种移植肿瘤的雄性阉割后的免疫缺陷小鼠ARN-509在30 mg/kg/天剂量时对肿瘤生长抑制的效果，抑制作用具有剂量依赖特性。用10 mg/kg/天剂量的ARN-509处理28天，可以使缺少腺体分泌活性的前列腺重量减轻3倍，使成年雄狗的睾丸重量下降1.7倍。ARN-509(10 mg/kg/天,口服)会抑制成年雄狗前列腺组织的细胞增殖。

在24例已经接受了前期治疗的带有转移性CRPC病人中ARN-509是安全的，耐受性良好，血药峰值出现在用药后2到3小时。在带有转移性CRPC病人中ARN-509在30到300 mg剂量范围内会导致PSA的持续下降。在阉割抗前列腺癌小鼠模型中ARN-509具有很强的抗癌症活性并能诱导治疗完成后长时间的症状缓解。

应用^[8][9]

ARN-509(Androgen Receptor抑制剂)可用于治疗去势抵抗性前列腺癌的研究：

前列腺癌的进展与雄激素受体(androgen receptor,AR)以及AR反应通路相关,进展期前列腺癌患者需接受雄激素阻断治疗,而去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)的临床治疗更加复杂。雄激素和雄激素受体（androgen receptor,AR）通路激活在前列腺癌的发生、发展中具有重要作用。

因此，以降低血清雄激素水平和拮抗AR受体为目的的雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy,ADT）一直是治疗进展期前列腺癌及其转移癌的经典方法，但经过12～18个月的ADT后，超过80%的患者不可避免地发展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC），一旦进展为CRPC，患者生存期不超过2年。

因此，探索CRPC的发生机制，寻找疗效可靠的药物阻止前列腺癌向CRPC进展及有效治疗CRPC具有重大的理论和现实意义。最近研究表明，前列腺癌细胞自身获得以胆固醇为原料从头合成雄激素的能力，以及肿瘤利用肾上腺来源的雄激素前体转化为雄激素是前列腺癌进展为CRPC的关键因素。

因此，阻断肿瘤细胞内的雄激素合成，尤其是抑制雄激素合成通路中的关键酶成为治疗CRPC的新思路。醛-酮还原酶1C家族3（aldo-ketoreductase1C family3, AKR1C3）属于醛-酮还原酶家族，是前列腺癌细胞雄激素合成通路中催化低生物活性雄烯二酮（△4-adione）和雄酮为高活性睾酮（T）和双氢睾酮（DHT）最后两个步骤的关键酶。

参考文献

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