6-叠氮基己酸的合成

介绍

6-叠氮基己酸的化学式为C₆H₁₁N₃O₂，外观为棕色油状液体。

图一 6-叠氮基己酸

合成

将6-溴己酸（200 mg，1.02 mmol）和叠氮化钠（333 mg，5.12 mmol）在5 mL二甲基甲酰胺中的溶液在密封的小瓶中在100°C下加热16小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释反应物，用KHSO41M、H2O和盐水洗涤。收集有机层，用无水硫酸钠干燥，通过旋转蒸发去除溶剂。得到纯棕色油状产物6-叠氮基己酸（158mg，99%）[1]。

图二 6-叠氮基己酸的合成

向溶于20ml MeOH/H2O（4/1 v/v）LiOH（2.5 g，60 mmol）混合物中的6-叠氮基己酸甲酯（3.4 g，20 mmol）中加入。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物倒入盐水中，用己烷洗涤以去除未反应的酯。用HCl酸化水性部分，用乙酸乙酯萃取。合并的有机级分用盐水洗涤，并在MgSO4上除去水干燥。减压除去乙酸乙酯，得到棕色透明液体6-叠氮基己酸。收率93%[2]。

图三 6-叠氮基己酸的合成2

将6-叠氮基己酸乙酯（8.59 g，44.8 mmol）和KOH（13.0 g，0.231 mol）溶解在120 ml水和180 ml甲醇的混合物中。将溶液在0°C下搅拌2小时，然后真空除去MeOH。水层用CHCl3（2*10ml）萃取，用2N HCl水溶液酸化至pH=1，用Et2O（2*100ml）萃取。合并有机层，用水（100ml）洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发溶剂后，得到棕色油状的6-叠氮基己酸（6.56g，93%）[3]。

图四 6-叠氮基己酸的合成3

向含有4滴H2O的6-叠氮-1-己醇（500 mg，3.492 mmol）的DCM（25 mL）溶液中加入碘苯二乙酸酯（2.474 g，7.672 mmol）和TEMPO（27.3 mg，0.746 mmol），并在室温下剧烈搅拌3小时。用CH2Cl2稀释反应混合物，用饱和Na2S2O3（x3）洗涤。合并的水性部分用1M HCl酸化，用DCM（x3）萃取，然后用Na2SO4干燥。真空蒸发，然后通过快速色谱法（CH2Cl2/MeOH=10:1）纯化，得到所需产物6-叠氮基己酸（514mg，94%），为黄色固体[4]。

图五 6-叠氮基己酸的合成4

参考文献

[1]VESCI ,Loredana,SANTIS D , et al.HDAC INHIBITORS-BASED ANTIBODY DRUG CONJUGATES (ADCs) AND USE IN THERAPY[P].WO2018EP57744,2018-10-04.

[2]Yang H ,Zolotarskaya O ,Wynne J K , et al.CLICKABLE POLYOXETANE CARRIER FOR DRUG DELIVERY[P].US201314425316,2015-09-17.

[3]Nagano M ,Carrillo N ,Otsubo N , et al.In vivo programming of endogenous antibodies via oral administration of adaptor ligands[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2017,25(21):5952-5961.

[4]Gluchowski C ,Wetzel M J ,Chiu G , et al.Dihydropyridines and new uses thereof[P].US19960211764,1998-06-16.