黄体酮的临床应用

概述^[1]

黄体酮（Progesterone，又称孕酮）是目前黄体支持的首选药物。内源性黄体酮可使子宫内膜从增生期转化为分泌期，从而促使子宫内膜成熟、剥脱并维持月经周期。同时黄体酮可使子宫做好接受胚胎植入的准备，在妊娠早期起到稳定子宫内膜和保胎作用，因此是妊娠成功所必需的药物。肌内注射黄体酮（IntramuscularIn－jectionofProgesterone，IMP）是最普遍的黄体支持形式，临床疗效确切，但IMP需长期给药，易造成注射部位红肿、皮下组织萎缩。黄体酮阴道给药主要是利用子宫内膜“局部高浓度效应”，黄体酮在子宫局部达到有效浓度发挥作用。研究显示，阴道栓剂和阴道缓释凝胶通常安全且耐受性良好。

结构

用途^[2]

在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必须。在月经后期与雌激素一起促进子宫内膜发育增生，使之由增殖期变为分泌期，为受精卵着床和胚胎发育创造条件；在行经期使子宫内膜全部脱落；在妊娠期抑制子宫的运动和对催产素的敏感性，有安胎作用，并与雌激素一起促使乳腺进一步发育，为产乳作好准备；大剂量则能通过下丘脑-垂体前叶-卵巢轴的反馈调节作用，抑制垂体前叶分泌黄体生成素，从而抑制排卵，起到避孕作用。用于习惯性流产、先兆流产、子宫功能性出血、血崩症、痛经、子宫内膜异位症、闭经、输尿管结石。前列腺增生症、睡眠呼吸暂停综合征和顽固性肝硬化腹水等。

药代动力学^[1]

黄体酮体内药代动力学主要受给药剂型影响；黄体酮口服后主要经胃肠道吸收，且吸收迅速，达峰时间（Tmax）2~4h，达峰浓度（Cmax）8.5~70.6ng·mL-1。食物可促进黄体酮在体内的吸收，提高生物利用度。黄体酮口服吸收进入血液后主要与血清白蛋白（50%~54%）和皮质类固醇结合球蛋白（43%~48%）结合；黄体酮口服吸收后主要通过肝脏代谢，代谢物孕二醇和孕烯醇酮在肝脏中转化为葡萄糖苷酸和硫酸盐代谢物。葡萄糖苷酸和硫酸盐代谢物主要通过肾脏消除，经胆汁排泄的黄体酮代谢物可能会发生肠肝循环。因此口服制剂生物利用度较低，临床主要适用黄体功能不足、症状较轻患者。肌内注射黄体酮注射液10mg、25mg和50mg的Cmax平均值分别为7ng·mL-1、28ng·mL-1和50ng·mL-1。肌内注射IMP起效快，可用于口服、阴道给药吸收差的患者。黄体酮阴道缓释凝胶吸收半衰期约为25~50h，消除半衰期为5~20min，Cmax为7~20ng·mL-1。给药持续时间久，不同患者吸收相对差异小，副作用小，临床适用范围广，但价格较高。

临床应用^[1]

1. 先兆流产

先兆流产（ThreatenedAbortion）是指妊娠28周前，孕妇出现阴道少量流血，无妊娠物排出，随后出现阵发性下腹痛或腰背痛，妇科检查宫颈口未开，胎膜未破，子宫大小与停经周数相符。在此类孕妇中，黄体功能不足者高达23%～67%，黄体酮可以诱导子宫颈分泌物中细胞因子的浓度发生变化，因此是临床上治疗先兆流产的主要药物。研究表明，在先兆流产的妇女中使用黄体酮治疗可增加胎儿的生存率。对190名患有先兆流产的妇女采用随机双盲、单中心对照临床试验，研究了黄体酮对孕妇早孕发病时间的影响。结果证实，黄体酮能显著降低孕妇先兆流产风险，且黄体酮阴道给药组和注射给药组预防早产儿风险相同。

2. 预防早产

早产（PTB）是怀孕期间最常见的并发症之一，可导致新生儿死亡和多种疾病，包括长期后遗症、脑瘫和发育障碍。PTB最有效的治疗方法是预测和预防风险。黄体酮补充疗法是少数被证实有效的方法之一，目前用于预防PTB的孕激素治疗有两种方案：每周肌内注射17-α己酸羟孕酮（17α-OHPC）或每日使用黄体酮阴道缓释凝胶、阴道栓剂或口服胶囊。

3. 体外受精

体外受精（InVitroFertilization，IVF）是指哺乳动物的精子和卵子在体外人工控制的环境中完成受精过程的技术，IVF后给予黄体酮维持妊娠是有效的。黄体支持可以确保足够的孕激素水平来引导胚胎植入子宫，并在植入后维持胚胎稳定。转移胚胎的成功植入取决于患者子宫内膜发育阶段与胚胎发育阶段成熟度的同步性，实现两者同步需要补充黄体酮。研究表明，IVF后使用人绒毛膜促性腺激素（Humanchorionicgonadotropin，HCG）或黄体酮的妊娠率显著高于安慰剂。HCG临床很少使用，因其引发卵巢过度刺激综合征的风险更高。因此，IVF后可以以肌注、口服和阴道形式给予黄体酮。

4. 经前期紧张综合征

经前期紧张综合征（PremenstrualSyndrome，PMS）是指妇女在月经周期的后期（黄体期D14-D28）表现出一种衰弱状态的症状。PMS由月经周期后期卵巢分泌的黄体酮减少所引起，黄体酮水平降低导致黄体酮的分解产物四氢孕酮的量减少，四氢孕酮具有镇静止痛的作用。补充黄体酮可以有效改善PMS症状。

5. 功能失调性子宫出血与闭经

功能失调性子宫出血（DysfunctionalUterineBleeding，DUB）是指异常的子宫出血，经诊查后未发现有全身及生殖器官器质性病变，而是由于神经内分泌系统功能失调所致。孕激素或雌激素和孕激素与雌激素联合应用已广泛应用于DUB引起的不规则或过度出血，但不同剂型孕激素的临床治疗效果相差甚远。

6. 其他

黄体功能不足（lutealphasedefects，LPD）是指卵巢排卵后形成的黄体内分泌功能不足，使子宫内膜分泌转化不足，出现排卵性出血，且不利于受精卵的着床，可导致不孕或习惯性流产。黄体酮阴道栓是LPD临床常用的治疗药物。黄体酮不仅是由卵巢、肾上腺皮质激素、胎盘产生的常见类固醇激素，还是一种在大脑和脊髓自身合成、有自身受体的神经活性甾体。最新研究显示，黄体酮在妊娠时可保护胎儿中枢神经免受损害，促进中枢神经系统的增殖和发育。

主要参考资料

[1] 黄体酮临床研究进展

[2] 常用临床药物手册