决奈达隆的药理作用

背景及概述^[1][2]

房颤是临床上最常见的一种心律失常，在老年人中的发病率高达10％，且随年龄增长呈上升趋势。然而到目前为止，尚无安全性和有效性均可接受的用于治疗房颤的药物。循证医学资料表明，能改善患者长期生存率的两类药物，B一受体阻滞剂和胺碘酮，仍存在明显的不足。B一受体阻滞剂类药物的抗心律失常作用相对较弱，改善临床症状欠理想；胺碘酮是最有效的抗心律失常药物之一，尤其在治疗房颤时，对心脏的副作用少，且少有尖端扭转型室速的危险。可是在长期使用之后可发生肺纤维化、甲状腺功能失调等严重的不良反应。通过改变胺碘酮的结构，保留其有效性，减少其不良反应，获得了更理想的抗心律失常药

物一决奈达隆(dronedarone)。决奈达隆是一种多通道阻滞剂，可同时抑制Na、K、Ca的离子通道，并且还具有B受体拮抗作用，通过降低窦房结的自律性、减慢传导速度、延长动作电位时程和延长QT—QTC间期而产生抗心律失常作用。药理学研究中发现，决奈达隆的电生理学和血液动力学特性与胺碘酮相似。动物模型研究显示，决奈达隆可以预防心房颤动发作或转复房颤为窦性心律，而且可以预防室性心动过速和心室颤动发作。该药目前已经完成动物实验和部分临床试验，研究结果表明，在房颤患者中应用决奈达隆剂量为800 ms/d，安全而有效，且

不良反应少。

药理作用^[2]

1.心血管作用

决奈达隆为胺碘酮类似物，具有与胺碘酮相似的电生理作用，决奈达隆为多通道的抑制剂，可抑制的K 电流(IKr，Isus，IKAch和IKs)Na 电流(INa)，阻滞心肌L型钙电流；此外，该药为交感神经抑制剂，同时抑制肾上腺素a和B受体，所以具有I-Ⅳ类的抗心律失常作用。通过参与一氧化氮合酶和鸟苷酸环化酶介导的效应，决达隆可有效地扩张豚鼠心脏的冠脉血管。动物实验表明，与胺碘酮等剂量给药，显示相似的电生理作用，包括延长心室动作电位(间期)持续时间，减少房室传导速率，减慢窦性心律。急性给予决奈达隆能显著减弱L一型钙离子通道，延迟心肌细胞钾电流反应。将高剂量的决奈达隆静脉给予麻醉狗，决奈达隆显示了突出的负性肌力作用，在不改变心输出量的情况下增加了左心室的终点舒张压。长期口服未见改变左心室的射血分数或缩短分数。在人体试验中，决奈达隆在各种房颤患者的心室率的控制和维持窦性心律方面疗效肯定。在血液动力学方面，动物实验显示：决奈达隆与胺碘酮具有相似的 受体抑制作用，但对异丙肾上腺素诱导的心动过速，抑制作用比胺碘酮弱E 6 3。决奈达隆抑制放射配体结合到鼠心室膜的B-肾上腺素受体，抑制作用点在于与Gs蛋白偶联，而不在B一肾上腺素受体，决奈达隆[(50，100 or150 mg/(kg·d)连用14 d)]，腺素受体的总数减少而亲和力无改变 。

2.甲状腺素作用

动物试验表明：长期用决奈达隆50和100 mg/(kg·d)，并不改变血浆中甲状腺素T3，T4 or rT3的血浆水平，但高剂量决奈达隆使血浆T4水平降低，较低剂量使用无甲状腺功能减退作用。动物实验显示：决奈达隆30 mg/(kg·d)用药两周，未改变大鼠血浆中的甲状腺素和甲状腺素刺激激素的水平。与胺碘酮相比，决奈达隆不改变正常大鼠的血浆甲状腺素水平，决奈达隆本身对甲状腺素 受体的作用很弱，对B受体无作用，但其代谢产物去丁基决奈达隆可抑制甲状腺素体，而且对甲状腺素 一受体的抑制作用强于B一受体，对甲状腺受体的选择性抑制作用。

适应症^[3]

适用于阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL) 患者，减低住院风险，近期AF/AFL发作和伴心血管风险因子患者(即年龄>70岁、高血压、糖尿病、既往心血管意外、左心房直径≥50mm或左心室射血分数LVEF<40%)，窦性心律或心律可复律的患者。

药代动力学^[2]

决奈达隆为苯并呋喃衍生物，化学结构类似胺碘酮，但亲脂性降低，半衰期缩短，减少药物的组织蓄积。决奈达隆血浆半衰期为1～2 d，(而胺碘酮的半衰期为6～8周)。口服给药吸收率70～94％，但空腹口服绝对生物利用度为15％，食物的摄人可以促进吸收，特别是脂肪膳食可使该药的吸收增加3～4。5倍，因此建议该药餐后服用。血浆蛋白结合率98％，体内分布广泛，静脉给药后，表观分布容积可达到1 200～1 400 L。一日两次口服给药，5～7 d达稳态血药浓度。药物首先在肝脏经细胞色素P450 3A4代谢，其代谢产物SR35021药效相比决奈达隆降低3-10倍。该药84％ 经粪便排泄，少量6％经尿排泄。体外实验表明：决奈达隆可以穿透血脑屏障和胎盘屏障，并能在乳汁分泌。

不良反应^[2]

决奈达隆最常见为胃肠道副反应，包括恶心、呕吐和腹泻，具有剂量相关的毒副反应心，迄今为止，未见报道其对人体的肺毒性，但在动物实验中观察到其对肺的效应，体外实验显示，决奈达隆对家兔肺巨噬细胞的损害比胺碘酮严重，在临床试验中，连续用药1年后有报道问质性肺炎的病例。决奈达隆具有甲状腺功能减退样效应，可能是由于其对甲状腺 -受体的选择性抑制作用。和其他III类抗心律时常药物一样，决奈达隆可引起QTc间期延长。增加了尖端扭转型室性心动过速的风险。决奈达隆引起的RR、QTc间期的延长呈剂量依赖性，高剂量1 600 mg/d，能引起QTc间期的显著延长，相比对照组，QTc间期的延长39毫秒。但400 mg，bid，未见显著的QT或QTc问期延长。ANDROMEDA临床试验的结果表明，决奈达龙用于严重心衰的病人可能增加死亡率，但胺碘酮在以前的临床实验中被证明用于心衰的病人是安全的，被推荐为优先选用的 。研究表明，决奈达隆能使健康受试者的肌酐清除率降低18％，但不影响GFR，该药可部分抑制肾脏的阳离子转运系统肾血流量和电解质交换，因此可引起尿素和肌酐水平的升高，但对肾的生理功能不产生其他影。。

药物相互作用^[2]

决奈达隆在体内首先要经过肝脏CYP3A4酶代谢，因此，CYP3A4酶抑制剂(抗真菌药和大环内酯类)可以使其血浆药物浓度升高25倍。CYP3A4酶中等抑制剂如钙通道阻滞剂可以使其血浆药物浓度升高1.5～1.7倍。与此相反，肝药酶诱导剂利福平，却使该药的血浆药物浓度降低5倍。决奈达隆(400mg，bid)与辛伐他丁同服，可使后者血药浓度增高2～ 4倍，地高辛浓度增高1.7～2.5倍。阻滞剂(1.3～1.6)倍，因此合用时应适当调整上述药物的剂量，以免引起毒性。但没有关于华法林和决奈达隆药物相互作用的报道。决奈达隆同时是CYP2D6酶抑制剂，能引起美托洛尔生物利用度的中度升高 。因此将该药与CYP2D6的底物合用时要谨慎。

制备^[4]

方法1：以2-正丁基-5-硝基苯丙呋喃为原料，首先与4-(3-二正丁胺基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐进行付克酰化反应，得2-正丁基-3(4-(3-二正丁氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯丙呋喃，再经氧化铂(PtO2) 催化氢化还原，甲磺酰化反应，成盐制备盐酸决奈达隆。合成路线如下：

方法2：首先以4-硝基苯基羟胺和1-(4-羟基苯基)庚-1，3-二酮为原料，经酸催化环合， 与1，3-二溴丙烷缩合，再与二正丁胺缩合，得中间体2-正丁基-3-(4-(3-二正丁 氨基丙氧基)苯甲酰基)-5-硝基苯丙呋喃，再经氧化铂(PtO2)或钯碳(Pd/C)等贵 重金属催化氢化还原，甲磺酰化反应，成盐制备盐酸决奈达隆。具体合成路线如下：

方法3：一种简便、高效、条件温和、低成本的盐酸决奈达隆的制备方法。体方案如下：

1)有机溶剂中，在碱的存在下，使2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋 喃与1-溴-3-氯丙烷进行醚化反应得到2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-硝 基苯并呋喃；

2)在溶剂中，酸性电解质存在下，利用还原剂将2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基) 苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃还原成2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-胺基 苯并呋喃；

3)有机溶剂中，在碱的存在下，使2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5- 胺基苯并呋喃与甲基磺酰氯进行磺酰胺化反应得到2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基) 苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃；

4)2-正丁基-3-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃与二正丁 胺进行N-烃反应得到决奈达隆；

5)有机溶剂中，加入饱和醚类盐酸溶液，对决奈达隆进行成盐反应，得到盐酸决奈达隆。

主要参考资料

[1] 新抗心律失常药—— 决奈达隆

[2] 治疗心房纤颤和扑动的新药决奈达隆

[3]  新编妇幼专科用药速查手册

[4] CN201110319991.6 一种盐酸决奈达隆的制备方法