大黄酚抑制肝功能纤维化作用机制

介绍

大黄酚是一种天然存在的蒽醌类化合物，主要从蓼科植物掌叶大黄的根茎中提取得到，具有神经保护、抗癌、抗菌、抗氧化和调血脂等多种药理作用[1]。研究发现大黄酚对流行性乙型脑炎病毒具有较高的治疗指数，提示大黄酚可能是一种潜在的抗病毒药物[2]。此外，大黄酚可通过调控细胞凋亡、氧化应激和内质网应激等防止肝星状细胞（HSC）活化，提示大黄酚有保护肝脏功能的作用[3]。

图一 大黄酚

抑制肝纤维化机制

慢性乙型病毒性肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）感染人体引起的以肝脏损伤为主的传染性疾病。研究显示，CHB是肝纤维化的主要诱因之一，与肝硬化、原发性肝癌的发生发展密切相关，严重危害人类生命健康。目前，临床治疗CHB主要以抗病毒药物、保肝药物为主，虽然取得了一定效果，但却无法彻底杀灭病毒，并且化学药治疗对CHB引起的肝纤维化疗效欠佳。

买尔旦·米吉提[4]等人研究了大黄酚能够显著抑制HBV X蛋白诱导的HSC纤维化，提示大黄酚具有抗病毒性感染所致肝细胞纤维化的作用。采用大黄酚干预后，患有慢性乙型病毒性肝炎的大鼠血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）水平显著降低，大鼠肝脏组织病理损伤和炎性细胞浸润明显改善。表明大黄酚具有显著治疗CHB的功效，且大黄酚的药理作用与其药物剂量具有相关性。

大黄酚和拉米夫定干预后，患有慢性乙型病毒性肝炎的大鼠血清中透明质酸（HA）、层黏连蛋白（LN）、羟脯氨酸（HYP）水平均降低，肝脏组织胶原蛋白沉积明显减少，肝组织中α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、I型胶原α1基因（COL1A1）蛋白表达均下调，且剂量较大的大黄酚作用效果更优。近年来的研究发现，大黄酚具有改善心肌纤维化和肾纤维化的药理作用[5,6]。本研究结果提示大黄酚对慢性乙型病毒性肝炎引起的大鼠肝纤维化亦具有显著的治疗作用。

内质网应激是细胞自我保护的一种生理性效应，但内质网应激持续发生时，会产生一系列信号传递，启动细胞凋亡，引起组织损伤。已有研究证实，内质网应激通过参与炎症反应、细胞凋亡和HSC激活的纤维化而驱动肝脏疾病的发病机制[7]。内质网应激发生时，其标志物GRP78和GRP94表达增加，同时介导内质网跨膜蛋白PERK的活化，产生一系列级联反应，PERK作为一种I型跨膜蛋白，其磷酸化的主要底物是e IF2α，PERK活化使e IF2α磷酸化，从而抑制蛋白质合成和翻译，减少未折叠蛋白的进一步地增加，防止内质网应激反应加剧[8,9]。Choi等[10]报道，HBV感染引起的内质网应激与肝癌发生和肝脏慢性炎症进展有关。研究报道，在阿尔兹海默症细胞和动物模型以及脑出血后脑损伤相关细胞实验中大黄酚通过干扰GRP78、PERK、p-e IF2α和CHOP蛋白表达水平抑制内质网应激途径发挥神经保护作用[11,12]；在缺氧/复氧诱导的肾细胞损伤中，大黄酚通过下调CHOP和pIRE1α表达抑制内质网应激，发挥肾保护作用[13]。本研究结果显示，CHB大鼠肝脏组织中GRP78、GRP94、p-e IF2α、p-PERK蛋白表达均显著上调，而大黄酚和拉米夫定可明显下调模型大鼠肝组织中GRP78、GRP94、p-e IF2α、p-PERK蛋白表达。提示大黄酚可能是通过抑制内质网应激反应保护肝脏。

大黄酚具有显著减轻慢性乙型病毒性肝炎肝功能损伤、改善肝脏纤维化的作用，其作用机制可能与调控内质网应激反应有关。

参考文献

[1] Xie L,Tang H,Song J,et al.Chrysophanol:A review of its pharmacology,toxicity and pharmacokinetics[J].JPharm Pharmacol,2019,71(10):1475-1487.

[2] Chang S J,Huang S H,Lin Y J,et al.Antiviral activity of Rheum palmatum methanol extract and chrysophanol against Japanese encephalitis virus[J].Arch Pharm Res,2014,37(9):1117-1123.

[3] Wu J S,Chiu V,Lan C C,et al.Chrysophanol prevents lipopolysaccharide-induced hepatic stellate cell activation by upregulating apoptosis,oxidative stress,and the unfolded protein response[J].Evid Based Complement Alternat Med,2020,2020:8426051.

[4] 买尔旦·米吉提,唐国华,艾则孜江·艾尔肯,吾斯曼·艾海提.大黄酚对慢性乙型病毒性肝炎大鼠肝功能损伤及肝脏纤维化作用及机制研究[J].现代药物与临床,2022,37(10):2177-2183.

[5] Lian Y,Xia X,Zhao H,et al.The potential of chrysophanol in protecting against high fat-induced cardiac injury through Nrf2-regulated anti-inflammation,anti-oxidant and anti-fibrosis in Nrf2 knockout mice[J].Biomed Pharmacother,2017,93:1175-1189.

[6] Gu M,Zhou Y,Liao N,et al.Chrysophanol,a main anthraquinone from Rheum palmatum L.(Rhubarb),protects against renal fibrosis by suppressing NKD2/NF-κB pathway[J].Phytomedicine,2022,105:154381.

[7] Maiers J L,Malhi H.Endoplasmic reticulum stress in metabolic liver diseases and hepatic fibrosis[J].Semin Liver Dis,2019,39(2):235-248.

[8] 辛海瑞,郝月,张闯,等.葡萄糖调节蛋白94在内质网应激诱导肝细胞凋亡中的调控机制研究进展[J].畜牧兽医学报,2019,50(10):1963-1971.

[9] Li J,Zhuo J Y,Zhou W,et al.Endoplasmic reticulum stress triggers delanzomib-induced apoptosis in HCC cells through the PERK/e IF2α/ATF4/CHOP pathway[J].Am JTransl Res,2020,12(6):2875-2889.

[10] Choi Y M,Lee S Y,Kim B J.Naturally occurring hepatitis B virus mutations leading to endoplasmic reticulum stress and their contribution to the progression of hepatocellular carcinoma[J].Int J Mol Sci,2019,20(3):597.

[11] Zhao X,Qiao D,Guan D,et al.Chrysophanol ameliorates hemin-induced oxidative stress and endoplasmic reticulum stress by regulating Micro RNA-320-5p/Wnt3a pathway in HT22 cells[J].Oxid Med Cell Longev,2022,2022:9399658.

[12] Li X,Cheng Y,Qin Y,et al.Chrysophanol exerts neuroprotective effects via interfering with endoplasmic reticulum stress apoptotic pathways in cell and animal models of Alzheimer's disease[J].J Pharm Pharmacol,2022,74(1):32-40.

[13] Lin C H,Tseng H F,Hsieh P C,et al.Nephroprotective role of chrysophanol in hypoxia/reoxygenation-induced renal cell damage via apoptosis,ER stress,and ferroptosis[J].Biomedicines,2021,9(9):1283.