甲巯咪唑的副作用该如何规避？

甲巯咪唑是Graves甲亢的一线治疗用药，总体安全性良好，最常见的不良反为皮疹和瘙痒，通常轻微、短暂，但查阅说明书我们可知，使用这类药物实际上也可能会发生如严重粒细胞缺乏症、血管炎严重等潜在致命性不良反应，不过发生率很低，考虑到药物不良反应本不可避免，临床并不是特别关心。

甲巯咪唑与急性胰腺炎事件相关

2019年1月，欧洲药品管理局（EMA）就甲巯咪唑的急性胰腺炎的风险发出警告，并将其列为该药严重副作用之一（国内说明书目前无相关描述），主要依据为相关文献以及7份相关病例报告。

2020年初，一项来自丹麦的流行病学研究报告发表于Lancet子刊，研究人员在对1995-2018年二十多年间的共计39996名因急性胰腺炎住院的患者进行了分析后发现，其中有222名可归类为甲巯咪唑持续使用者（入院前3个月接受了甲巯咪唑处方，占比0.56%），统计分析之后发现，甲巯咪唑使用者急性胰腺炎的相对风险较一般人群增加56%（OR 1.56，95%CI 1.04-2.33）。

急性胰腺炎多见于急诊、消化和普外科，通常来说轻症急性胰腺炎预后较好，1周内可明显缓解，但重症急性胰腺炎病情十分凶险，死亡率高达34%-55%，并且即使经过抢救免于死亡，还可能在治疗后遗留胰腺功能不全（影响消化功能及血糖调节功能），对患者健康危害不容小觑。

那么，问题来了：

1.甲巯咪唑相关急性胰腺炎发生率究竟有多高？

2.如何规避风险？

3.背后的机制是什么？

考虑到甲巯咪唑于临床使用非常普遍，其与急性胰腺炎的相关信息我们需要了解更多，近期，科研人员带来了更多的循证医学证据，尝试对上述问题予以解答。

研究进展

2020年8月，Pecere等人发表在《临床内分泌与代谢杂志》上的研究提供了更多的信息，作者基于意大利皮埃蒙特的一项行政健康数据库研究，开展了一项回顾性研究（2013-2018年），排除了使用其他ATD药物的参与者，重点研究了初始使用甲巯咪唑人群，发现在23,087名新使用甲巯咪唑的患者中，有61人（0.26%）因急性胰腺炎住院，其中4例（7%）死亡。

本项研究给出两项重要信息：

1.在接受甲巯咪唑治疗的18个月中，患者急性胰腺炎的绝对风险随年龄增长而增加（从18-59岁患者的0.02%-0.08%增加到60-79岁患者的0.16%-0.17%和80岁以上患者的0.37%-0.39%），无性别差异；

2.接受甲巯咪唑治疗的前三个月，风险增加更为明显（甲巯咪唑组vs.一般人群组：270/10万人年vs.60/10万人年），随着治疗时间的延长风险降低。

此外，最近一项来自中国台湾地区的研究发现，急性胰腺炎在ATD治疗期间早期（4-90天）发生，停药后缓解，证实了之前的研究；而更为重要的发现是，5例再次使用ATD的患者全部出现了复发。

机制仍未探明，可能与这些因素有关

甲巯咪唑相关急性胰腺炎的机制仍有待明确，不过从目前收集到的临床特征——“急性胰腺炎早期发作”、“接受甲基咪唑治疗后3个月内发生”以及“再次接受治疗后不久复发”，似乎预示着一种特殊的作用机制，不过不能排除药物或其代谢物的直接毒性作用，此外也可能与患者特殊的遗传背景有关。

发生率很低，无需过度担心

实际上，无论是纳入二十几年数据的丹麦研究还是Pecere等人的研究，甲巯咪唑相关的急性胰腺炎的发生率着实很低，仅为万分之几。

什么概念？2012年发表的一项研究显示，在WHO药物不良反应数据库中，有超过500种药物与胰腺炎有关，其中包括常用的ACEI、钙通道阻滞剂和双氯芬酸等，总体来说药物诱发急性胰腺炎的发病率可能高达5%。

安全用药远离风险，牢记四点临床实践启示

根据目前掌握的循证学资料，从临床实践角度出发，有专家汇总了以下安全用药信息：

1.在Graves甲亢治疗过程中，甲巯咪唑相关急性胰腺炎的总体发生率在2/10000-5.6/10000之间，属于罕见不良事件；

2.风险无性别差异，但相对来说会随年龄增长而增加，因此对于老年人群应予以特别留意；

3.接受甲巯咪唑治疗后的前3个月风险最高，也有学者提出在前9个月都要加以关注；

4.最为重要的是，患者如发生过此类药物相关的急性胰腺炎事件，应禁止再次使用该药物。