甲巯咪唑的作用与用途

背景及概述^[1]

甲巯咪唑又名他巴唑，化学名为1-甲基咪唑-2-硫醇，为抗甲状腺药物，其作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，从而阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及络氨酸的偶联，阻碍甲状腺素(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)的合成。动物实验观察到B淋巴细胞合成抗体，降低血循环中甲状腺刺激性抗体的水平，使抑制性T细胞恢复正常。适用于各种类型的甲状腺功能亢进症，其作用较丙硫氧嘧啶强(剂量为丙硫氧嘧啶的1/10，但效力为20倍)，且奏效快而代谢慢，维持时间长。研究公开了一种工业化制备甲巯咪唑的方法；醋酸乙烯酯与溴素反应得到溴代乙醛缩二乙醇，再与甲胺水溶液高压反应，经二氯甲烷萃取得到甲氨基乙醛缩二乙醇，然后在酸性条件下与硫氰酸环合，得到甲巯咪唑，此方法与工艺汇编中甲巯咪唑工艺路线一致。《全国原料药工艺汇编》中的合成方法有两种，其中一种路线采用溴代乙醛缩二乙醇，溴代乙醛缩二乙醇在氯化亚铜催化下与甲胺水溶液作用胺化得到甲氨基乙醛缩二乙醇(收率40-50％)，甲氨基乙醛缩二乙醇与硫氰酸作用得到产品(收率31-50％)；在合成溴代乙醛缩二乙醇时用到了溴素，胺化反应后处理用苯来提取产物，对环境和操作人员伤害极大，另外此路线中其中间体都为乙醛缩二乙醇，与乙醛缩二甲醇比较(同重量同收率情况下，乙醛缩二甲醇可以得到更多产品)，其成本较高。另外一种路线采用氯代乙醛缩二甲醇为原料，与甲胺甲醇溶液在130℃下胺化，后处理加入碳酸钾后用苯提取，浓缩后蒸馏得到甲胺乙醛缩二甲醇(收率74％)，与硫氰酸环合得到甲巯咪唑，后处理蒸馏除去大部分水，冷却结晶。在实际操作过程中苯提取效率很低，对环境不友好。综上所述，目前国内生产甲巯咪唑，主要采用溴代乙醛缩二乙醇，收率较低，生产成本高；如采用氯代乙醛缩二甲醇生产，中间体甲胺基乙醛缩二甲醇用苯提取很困难，需要多次重复提取，并且国内原料药生产已经不允许苯等高毒性的一类溶剂。

作用及用途^[2-3]

甲巯咪唑为硫脲类药物，作用与丙基硫氧嘧啶相同，主要是阻止碘的有机化和碘化酪氨酸的缩合，从而抑制甲状腺激素的合成，但不抑制其释放；对已合成的T₄、T₃也无对抗作用。但本品的作用较丙基硫氧嘧啶强10倍，疗效快而代谢慢，作用维持时间长。口服吸收完全，口服后2小时血药浓度达峰值。广泛分布于全身组织，以甲状腺内最多，能通过胎盘，在乳汁内有较高的分布(约为血中浓度的3倍)。半衰期为6小时。在48小时内由尿中排泄65%～75%，其中10%为原形药，其余为代谢物。临床用于治疗甲亢、甲状腺危象及甲亢的术前准备。

用法和用量^[4]

口服：

(1)成人：①甲状腺功能亢进：初始剂量一日20～40mg，分1～2次服用。当病情基本控制(体重增加、心率减慢、血清T3和T4水平恢复正常)时，约需4～8周开始减量，每4周约减少1/3～1/2。维持剂量为一日2.5～10mg，一般需要治疗18～24个月。②甲状腺功能亢进术前准备：按“一般用量”连续用药，使用本品治疗可在择期手术前3～4个星期开始(个别病例可能需更早)，在手术前一日停药。在术前7～10日加用碘剂。③甲状腺危象：一日60～120mg，分次服。在初始剂量服用1小时后加用碘剂。

(2)儿童甲状腺功能亢进：一日0.2～0.4mg/kg，分1～2次服用。维持剂量为一日0.2mg/kg。

用药说明^[4]

(1)本品尉于术前准备时，须加服大剂量碘剂，使甲状腺变硬，减少充血，以便于手术。

(2)用药期间，需定期检查血象。

(3)本品须严格掌握用量，过量会引起甲状腺功能低下。

(4)出现突眼症状加剧，可加用碘剂纠正。

应用注意^[4]

(1)肝功能不全者慎用。(2)在治疗过程中，应定期检查血常规、肝功能、甲状腺功能。(3)老年人尤其肾功能不全者，应酌情减量给药，必要时加用甲状腺片。

(2)本药可透过胎盘，妊娠期妇女用药应谨慎，必须用药时宜采用最小有效剂量。甲亢妊娠期妇女在妊娠后期病情可减轻，此时可减少抗甲状腺药物的用量，部分患者于分娩前2～3周可停药，但分娩后不久可再次出现明显的甲亢症状。

药物相互作用^[4]

①碘不足会增加，而过多的碘会降低甲状腺对甲巯咪唑片的反应性；②本药与抗凝药合用时，应密切监测凝血酶原时间和国际标准化比值(INR)；③对氨基水杨酸、保泰松、巴比妥类、酚妥拉明、妥拉唑林、维生素B12、磺胺类、磺酰脲类等都可能抑制甲状腺功能，引起甲状腺肿大，与本药合用时须注意。

制剂与规格^[2]

片剂：5mg、10mg/片。

制备^[1]

1)甲氨化：高压釜中加入氯代乙醛缩二甲醇3.00kg、33％的甲胺甲醇溶液30kg，关闭高压釜阀门，加热升温至130-135℃，压力最高1.2MPa，然后持续降低，保温反应6小时，降温至25℃，压至中和罐。搅拌下降温到10℃以下，滴加40％甲醇钠甲醇溶液3.26kg，0-5℃保温2-3小时。过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液转移至蒸馏罐。常压蒸馏甲醇，至不再蒸出，改为减压蒸馏，开启盐水冷凝收集中间体，收集52-60℃/24mmHg馏分，得到2.51kg甲胺基乙醛缩二甲醇，GC检测纯度为94.6％，收率83.1％。

2)环合：将1.44kg硫氰酸钠和8.9kg纯化水投入到环合反应釜中，室温搅拌下溶解，加入1.60kg甲胺缩醛甲醇，搅拌下室温滴加盐酸(浓度36％-40％)1.44kg，控制温度在30℃以下，约一小时滴加完毕，ph值为1-2，于50-60℃反应13小时，降至室温静置8小时。减压蒸馏去除水，加入5L乙酸乙酯和500g无水硫酸钠，回流30分钟，热过滤。将滤液加热蒸馏，约剩余三分之一的乙酸乙酯，冷却至0℃，0-5℃保温2-3小时，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，真空烘干得到甲巯咪唑0.86kg，产率为59.3％。GC测定，产品纯度99.5％

主要参考资料

[1] CN201710376949.5一种甲巯咪唑的制备方法

[2] 临床医护用药手册

[3] 临床用药速查手册

[4] 北京地区医疗机构处方集·西药分册