达托霉素临床应用

达托霉素由13个氨基酸及一个癸酰基侧链组成，可以从玫瑰孢链球菌发酵衍生取得，属于酸性环脂肽类抗生素，2003年FDA批准上市，2007年中国上市。

1、达托霉素的理化特点

达托霉素结构独特，由13个氨基酸组成，其中10个氨基酸组成一个氨基酸环，另有3个氨基酸排列呈线状，末端的L-色氨酸接着一个十碳癸酸，分子量1620Da。

达托霉素分子结构中既含有亲水性的氨基酸，具有较好的水溶性，又含有脂链以及疏水性氨基酸，使其具有很好的脂溶性，容易与细菌磷脂层起反应，以上理化性质决定了其良好的抗菌效果。

2、达托霉素的药代动力学

口服生物利用度很低，所以口服使用无效。

血清蛋白结合率高，约90%-93%。

肾脏清除为主，24h尿排出量60%，其中2/3药物以原型排泄。

半衰期较长为8-9h，肾功能受损时最长可至30h以上。

分布：达托霉素能在皮肤软组织、血液、肾脏、心脏、骨髓等良好分布，但不能有效透过人体血脑屏障。

3、达托霉素的抗菌作用机制和特点

（1）达托霉素抗菌机制与糖肽类等抗生素的作用机制不同：

干扰细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的磷壁酸脂质（LTA）的生物合成，改变细胞膜的性质。

还能通过破坏细菌细胞膜，使其内容物外泄而达到杀菌效果。

与细胞膜结合导致膜电位降低，从而破坏胞内RNA和DNA的合成，最终抑制细菌生长。

临床用药评价公众号：基于以上特点，细菌对达托霉素产生耐药可能性比较小。

（2）抗菌活性呈浓度依赖性，且具有较强的抗生素后效应（临床用药评价公众号，PAE：4.8-10.8h），可以qd给药，PAE强弱与体内达托霉素浓度正相关。

（3）杀菌作用较万古霉素迅速。

4、达托霉素的抗菌活性

体外对绝大多数革兰阳性菌具有强大抗菌活性。

对耐药革兰阳性球菌：包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、糖肽类中等敏感的金葡菌（GISA）和耐药金葡菌（GRSA）、凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）等，均具有极好的抗菌活性。

对于棒状杆菌、艰难梭菌和痤疮丙酸杆菌等革兰阳性菌也具有良好抗菌活性。

对单核细胞增多性李斯特菌抗菌活性较差。

对需氧和厌氧的革兰阴性菌基本无抗菌活性。

5、达托霉素的适应证

金黄色葡萄糖球菌（包括MRSA）所致复杂性皮肤软组织感染，如脓肿、手术切口感染和皮肤溃疡。

金黄色葡萄糖球菌（包括MRSA、糖肽类中度敏感金葡菌GISA、GRSA）导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染。

金葡菌、VRE导管相关性感染。

MRSA引起的骨、关节感染和骨髓炎。

大多数持续或复发性金黄色葡萄球菌有深在部位的感染，包括骨髓炎、脓肿、心内膜赘生物等（临床用药评价公众号：以上需要外科及时干预）。

达托霉素NMPA批准的具体适应证和超说明书用药情况，具体见临床用药评价公众号：超说明书用药 | 达托霉素(Daptomycin)

6、达托霉素的用法用量

成人常规剂量：6mg/kg，q24h，滴注30min左右，疗程2-6周或更长。

对难治性MRSA感染万古霉素治疗失败的患者，建议用高剂量达托霉素10mg/kg，q24h。

溶媒和稀释要求：先用10mL 0.9%氯化钠注射液注入药瓶中，轻轻转动药瓶并静置10min，直到完全溶解。溶解后再用0.9%氯化钠注射液或乳酸林格注射液作为溶媒稀释。

达托霉素不得用葡萄糖注射液配伍。

1-17岁儿童用法：静脉滴注30min或60min（注：不能通过2min静脉注射）。

7、达托霉素的剂量调整

（1）肾功能受损的患者：由于达托霉素主要通过肾脏清除，需要按照CCr进行计量调整

CCr≥30mL/min：6mg/kg q24h

CCr＜30mL/min：6mg/kg q48h

（2）接受血液透析或连续腹膜透析（CAPD）患者，6mg/kg q48h（临床用药评价公众号：在血液透析日完成血液透析或腹膜透析后再给予本药）。

（3）轻度肝功能受损患者：无须调整剂量。

8、达托霉素的不良反应

达托霉素ADR的发生率为5.0%-6.1%。

最常见的不良反应包括便秘、注射点的局部反应、恶心、头痛、腹泻和呕吐。

少数接受达托霉素治疗的患者，出现肌酸磷酸激酶（CPK）升高，应在使用前及其后每周监测CPK水平，并对其肌肉痛或肌无力症状进行监测，尤其是肾功能不全的患者。

美国FDA警告达托霉素可能引起嗜酸细胞性肺炎。

国产达托霉素的临床疗效和安全性资料不足。

9、达托霉素的临床应用循证要点

达托霉素不能有效透过人体血脑屏障（临床用药评价公众号：但在兔子脑膜炎模型实验中，达托霉素在4h内能很好渗透入炎症脑膜，并有效抑制脑脊液内耐青霉素和喹诺酮的肺炎链球菌）。

达托霉素易被肺泡表面活性物质灭活，治疗肺部感染效果差（临床用药评价公众号：但在MRSA导致的血源性肺部感染的小鼠模型中，达托霉素则显示了很好的疗效，故达托霉素可能在治疗MRSA引起的血源性肺部感染中是有效的，但这仍然需要进一步临床研究来证实）。

达托霉素推荐剂量下在金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎患者中，未能证实有效性（临床用药评价公众号：可能原因是达托霉素被肺泡表面活性物质结合降解，不能达到左心）。但有的研究显示，高剂量的达托霉素（9.2mg/kg q24h）治疗革兰氏阳性菌引起的左心感染性心内膜炎是有效且安全。

达托霉素用于人工瓣膜心内膜炎尚未有足够的临床有效性的证据。