达托霉素的作用机制

达托霉素是一种新型环脂肽类抗菌药物，具有全新抗菌靶点和快速杀菌活性，可穿透生物膜，因其不导致菌体崩解，从而避免细菌内容物炎症介质释放引发的严重炎症反应，在治疗菌血症、感染性心内膜炎、复杂皮肤软组织感染等方面具有良好的临床应用价值。达托霉素已作为医保支付药物被纳入我国医保药物目录（2019 版），用于有证据支持的金黄色葡萄球菌菌血症（含右心心内膜炎）患者的治疗。

作用机制

达托霉素主要作用于革兰阳性菌细胞膜，在中性 pH条件下,达托霉素带负电荷,其抗菌活性依赖于钙离子。钙离子能使达托霉素转化为活性构象,更具有两亲性,有助于增强离子化的达托霉素与带负电荷的磷脂相互作用。当达托霉素靠近细菌细胞膜时,其亲脂端插入到细胞膜磷脂分子的脂肪酸链中,以非共价键的形式与细菌细胞膜不可逆地结合。随后,在钙离子的作用下,达托霉素寡聚化,在细胞膜上形成“离子通道”样结构,使细胞内离子外流，细胞膜迅速去极化,RNA、DNA及大分子蛋白质的合成受阻,导致细菌死亡。

由于达托霉素是钙离子浓度依赖型抗菌药物，在钙离子缺乏时，其抗菌活性很小或几乎没有，当钙离子的浓度达到 1.25 mmol/L 时,药物活性达到。达托霉素在杀灭细菌的同时并不使细菌溶解,炎症反应相对较轻。

达托霉素抗菌谱

国内外研究均证明达托霉素对大多数临床分离革兰阳性菌株均具有抗菌活性，包括甲氧西林耐药和不耐药的葡萄球菌、万古霉素耐药和不耐药的肠球菌、草绿色链球菌群以及β溶血链球菌等。达托霉素对革兰阳性厌氧菌也有抗菌活性,对消化链球菌属、梭菌属和乳杆菌属有效且 MIC值较低。

Sader 等连续收集欧洲 34 所医院2003—2009 年临床分离的36769株革兰阳性菌并进行达托霉素的体外药敏检测,证实达托霉素对金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌具有强的抗菌活性,且不受甲氧西林耐药机制的影响。所有粪肠球菌对达托霉素敏感，万古霉素敏感和耐药的肠球菌均对达托霉素敏感，β溶血链球菌和草绿色链球菌群对达托霉素的敏感率分别为 100.0%、99.8%。收集中国17所医院 2010—2011 年临床分离的2679株革兰阳性球菌,发现 MRSA、MRCNS、肠球菌，以及青霉素不敏感的肺炎链球菌和β溶血链球菌对达托霉素有的敏感率为 100%。

药代动力学特点

达托霉素口服吸收差，静脉注射4～12mg/（kg·d），每次给药时间大于30min时药动学基本呈线性。达托霉素主要分布在细胞外间隙，不易穿透血脑屏障及胎盘屏障。其表观分布容积（Vd）约为0.1L/kg（0.096～0.101L/kg），与血浆蛋白（主要为血清白蛋白）可逆性结合,血浆蛋白结合率范围为90%～93%。

当成人肌酐清除率<30  mL/min，正接受血液透析或持续非卧床腹膜透析时,血清蛋白结合率呈下降趋势。成人中度肝功能损害（Child-PughClassB级）蛋白结合率与健康成人相似。达托霉素不被 CYP450 同工酶代谢，也不受剂量影响。该药极少或者不发生代谢，主要通过肾脏排泄，78%以原型随尿液排出，6%随粪便排出。因此其毒性小可能与代谢特点有关,也不被代谢阻滞剂或竞争拮抗剂所改变,不存在可预见性的代谢性相互作用。

达托霉素可被血液透析和腹膜透析清除，消除半衰期（t1/2）约为 8 h（7.7～8.1 h）。肾损害患者中 t1/2延长，严重肾损伤或终末期肾病的患者,t1/2延长至 2～3 倍,需调整剂量。轻至中度肝功能损害者则无须调整剂量。目前尚缺乏达托霉素在严重肝功能损害（Child-Pugh Class C 级）患者中药代动力学的评价。

药效动力学特点

达托霉素属于浓度依赖性抗菌药物，Cmax58μg/mL，AUC494ug.h/ml，抗菌活性与浓度-时间曲线下面积/最小抑菌浓度（AUC/MIC）比值有关。由于肺泡含有复杂的蛋白和脂类化合物构成的表面活性物质,大大降低了达托霉素的疗效，因此不推荐其用于肺炎治疗。