达托霉素——革兰氏阳性菌及难治性感染治疗的有效选择

达托霉素是一种静脉应用的环脂肽类抗生素，其对包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）在内的革兰氏阳性菌具有快速的浓度依赖性杀菌活性。达托霉素作用机制不同于其他抗生素，它通过与钙结合后插入细菌的细胞膜内发挥作用，与革兰氏阳性菌表面相互作用，导致细菌的细胞膜快速崩解，无需药物进入细菌胞浆内或产生溶菌。达托霉素同时可抑制细菌蛋白质、DNA、RNA及脂膜酸的合成，并且对包括静止期在内不同生长期的细菌均有杀菌效应。这种特性使其在有生物被膜形成的感染，如心内膜炎及骨髓炎等惰性感染及深部感染的治疗中疗效显著。达托霉素被批准用于复杂性皮肤和软组织感染（cSSTIs）（4mg/kg/d）、由金黄色葡萄球菌导致的右心心内膜炎（RIE）以及与cSSTIs和RIE相关的菌血症（6mg/kg/d）的治疗。

药代动力学

研究人员已经在健康受试者以及患者中对达托霉素单次给药与多次给药的药代动力学进行了研究。给予受试者逐渐升高至12mg/kg/d的达托霉素14天，其药代动力学曲线呈线性非时间依赖。

安全性

1. 两项在1092名cSSTIs患者中进行的随机对照III期临床试验中，比较了达托霉素（4mg/kg/d）与传统抗生素（如青霉素酶稳定的青霉素类）治疗的有效性及安全性。结果显示患者对达托霉素耐受良好且达托霉素组治疗的中断率低（2.8%）。

2.一项在246名菌血症和感染性心内膜炎患者中进行的开放性随机对照试验中，达托霉素组（6mg/kg/d）与标准治疗组中所观察到的总不良反应的发生率相当。与标准治疗组相比，达托霉素组患者肾功能障碍的发生率较低（*P=0.03，*P=0.004）。

3.上市后的真实研究（主要来自美国和欧洲注册登记的研究数据）证实了达托霉素安全性良好，临床使用疗效与临床试验结果相似。一项系统性回顾和荟萃分析表明达托霉素组与对照组相比，两组与治疗相关的总不良事件发生率相当，但达托霉素组患者的肾功能受损、恶心和头痛的发生率明显低于对照组.

有效性

1. 一项在902名接受临床评估的患者中进行的随机对照III期临床试验中，达托霉素的临床有效率为83.4%，而对照组药物的临床有效率为84.2%，但在仅需静脉输注抗生素治疗有效的患者中，使用达托霉素者所需的给药时间更短(*P<0.0001)。

2.一项荟萃分析纳入了13项比较达托霉素与对照药物临床疗效的随机对照试验，结果表明达托霉素对病原体（甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌及肺炎链球菌）的清除效果与标准疗法相当，并且达托霉素能显著缩短抗生素静脉治疗时间。

3.在一项旨在评价6mg/kg/d的达托霉素用于治疗菌血症或者金黄色葡萄球菌所致的感染性心内膜炎临床疗效的研究中，达托霉素治疗效果并不劣于标准治疗（万古霉素或抗葡萄球菌的青霉素）。

4.应人用药品委员会的要求，研究人员在老年人中进行了一项达托霉素与半合成青霉素及万古霉素的对比研究，该研究表明达托霉素治疗复杂皮肤和软组织感染效果与半合成青霉素及万古霉素相当。

高剂量应用

1. 对于难治性感染，根据达托霉素的药代动力学特征及其浓度依赖的杀菌活性，临床中可考虑使用高剂量的达托霉素（大于6mg/kg/d），更加快速地清除细菌以及减少耐药的发生（*P=0.05，*P<0.05）。

2. 美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌治疗指南推荐对于万古霉素治疗失败的持续MRSA菌血症的患者可考虑使用高剂量的达托霉素（10mg/kg/d）进行治疗。

儿童应用

与传统治疗相比， 达托霉素组的安全性与其相似，有效性略高但无统计差异，但3天内治愈的患者比率更高。

门诊静脉抗菌治疗

1.达托霉素的药代动力学使其可每日1次、2分钟静脉注射的方法给药，这有利于门诊和家庭用药。

2.在门诊静脉抗菌治疗中使用达托霉素，其不良反应明显减少，并且与万古霉素相比，其与其他抗生素之间的相互作用也更少。

3.EU-CORE研究中，门诊静脉输液治疗患者中有12%的人使用了达托霉素，这些患者总的临床治疗成功率为89%，而在菌血症或者心内膜炎患者中应用达托霉素进行门诊静脉抗菌治疗临床治愈率最高。

结论

1.霉素在不超过12mg/kg/d的剂量下表现为线性的药代动力学特征，研究表明其治疗成人患者敏感革兰氏阳性菌所引起的复杂皮肤和软组织感染、菌血症、右心感染性心内膜炎安全有效。

2.根据上市后研究，达托霉素是其他革兰氏阳性菌及难治性感染治疗的一种有效选择，而这些难治性的感染包括左心心内膜炎、骨髓炎、人工假体感染和肠球菌感染。

3.根据达托霉素的药代动力学特征及其剂量依赖的杀菌活性，治疗严重感染时使用较高剂量的达托霉素可能对患者有利。

4.达托霉素作为治疗儿童患者革兰氏阳性菌感染安全有效，药物前景甚好。

5. 由于达托霉素广泛的革兰氏阳性抗菌谱及便捷的给药方式，使其成为门诊静脉抗菌治疗临床实践中重要的治疗药物。