顺铂：抗癌药中的青霉素

顺铂是肿瘤患儿家长耳中非常熟悉的一种化疗药物。不过，虽然它早在1845年就被意大利化学家佩纶(Michel Peyrone)合成，但一直没有被发现有医药用途。

直到1965年，美国生物物理化学教授罗森伯格等人报道了顺铂对老鼠癌细胞的较强抑制作用，顺铂才开始在实验中被用于抗癌研究。1978年，顺铂被美国食品药品管理局（FDA）批准上市。

1995年，世界卫生组织（WHO）对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)位居榜前，因其在癌症中的广泛使用，被称为“抗癌药里的青霉素”。

铂类抗肿瘤药物有哪些

目前国内常用的铂类抗肿瘤药物共有五种，代顺铂，第二代卡铂及奈达铂，第三代奥沙利铂及洛铂。

在儿童肿瘤患者中，主要应用顺铂（Cisplatin，CDDP）和卡铂（Carboplatin，CBDCA），用于脑瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、肝母细胞瘤和各种肉瘤等。

铂类抗肿瘤药物如何与癌细胞斗争

铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，作用机制雷同，下面以顺铂为例进行讲解。

第1步：潜入敌人内部——进入细胞

顺铂进入细胞的方式是被动扩散和主动运输两种方式。顺铂的脂溶性较低，通过细胞表面的磷脂双分子层的速度较慢，有一部分顺铂是以细胞表面的铜转运蛋白Ctr1为载体通过主动运输进入细胞的。

第2步：武装上阵——水解活化

单纯的顺铂活性较低，进入细胞后，细胞内的水分子会进攻氯配位体，得到[Pt(NH3)2(H2O)Cl]和[Pt(NH3)2(H2O)2]。

该反应的反应速率取决于氯离子和顺铂的浓度，环境中氯离子浓度越大，反应速率越小。

细胞外液中的氯离子浓度约为100mmol/L，细胞内约为50mmol/L，顺铂在细胞内的水解速率会远大于在细胞外，这在一定程度上也保证了顺铂的作用范围基本上是在细胞内。

第3步：正面迎敌——与靶DNA的结合

带有极强离子吸附能力的DNA开始“勾搭”铂离子，Pt与DNA结合生成Pt/DNA结合物，破坏DNA结构阻止细胞的增殖。

DNA是双螺旋结构，四种碱基中均含有可以和Pt形成配位键的配位原子，其中7号位的氮活性最高，Pt对N1和N3也有一定的亲和性。

第4步：动员虾兵蟹将一起作战——诱导细胞产生ROS（活性氧）触发细胞死亡

顺铂进入细胞后可以攻击抗氧化酶系统，引发活性氧自由基大量产生，这些失控的氧自由基进一步激活促炎症因子和促凋亡因子；同时细胞内级联的氧化应激反应导致线粒体大量释放细胞色素c和内质网钙池开放，后者进一步促进了细胞色素c的释放，从而形成正反馈，促使级联反应进一步放大，最终引起细胞凋亡。