(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯的特性与合成

简介

(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯无法比拟的环保、安全和益于健康的优势，更适合应用于食品、化妆品和保健品等相关领域，但其潜在开发价值不仅限于此。(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯作为色素中间体具有良好的开发前景[1-2]。(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯还可以作为太阳能电池的原料，可以通过昂贵且有毒的钌复合物实现能量的高转化效率，将仿生合成的吡咯烷羧酸苄酯衍生物作为高效替代光敏剂[3]。

图1 (3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯的结构式。

合成

图2 (3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯的合成路线[4]。

步骤1：（R）-1-（萘-1-基）乙铵（3R，4S）-1-（苄氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-羧酸盐。在搅拌下向顺式-1-（苄氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-羧酸（375克，1149毫摩尔）在乙腈（2升）中的溶液中加入（S）-1-（萘-1-基）乙胺（68.9克，402毫摩尔）。15小时后，收集固体并真空干燥，得到（S）-1-（萘-1-基）乙铵（3S，4R）-1-（苄氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-甲酸酯（64.85克，145毫摩尔，13%）（erg98:2，Rt＝5.31分钟，表1，方法g）。将滤液真空浓缩，溶于Et2O（2L）中，并用1N HCl水溶液（2L）和盐水（1L）洗涤。将有机层干燥（MgSO4），过滤并真空浓缩。将油溶于乙腈（2L）中，在搅拌下加入（R）-1-（萘-1-基）乙胺（98g，575mmol）。约15小时后，通过过滤收集固体。将湿固体（350 g）在乙腈（3.5 L）中制浆并加热至约80℃。搅拌。约4小时后，将混合物冷却至约40℃。过滤并真空干燥得到中间体1。

步骤2：将中间体1（25 g，55.7 mmol）加入到含有Et2O（500 mL）和1N HCl水溶液（350 mL）的分液漏斗中。摇动混合物直到所有固体溶解。分离各层，用盐水（200mL）洗涤有机层，干燥（MgSO4），过滤并真空浓缩。将得到的（3R，4S）-1-（苄氧基羰基）-4-乙基吡咯烷-3-羧酸溶解在DCM（200mL）中，加入DMF（0.043mL，0.557mmol），并加入草酰氯（2M在DCM中，55.7mL，111mmol）。停止鼓泡后（约4小时），将反应混合物再搅拌约2小时，然后真空浓缩。将粗酰氯溶解于THF（100 mL）和乙腈（100 mL，冷却至约0至10°C。加入TMS重氮甲烷（1M Et2O，195 mL，195 mmol），同时保持温度低于约10°C。约2小时后，加入48%HBr水溶液（63.1 mL，557 mmol），使内部温度不超过约10°C。约4小时后，用Et2O（300mL）和水（300ml）稀释反应混合物。分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液（300mL）和盐水（200mL）洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯。产率：（19.5g，99%）。LC/MS（方法a）Rt=2.37分钟；MS m/z:354356（m+H）+。

理化特性

(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯对pH值极其敏感，在不同的pH值下，(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯的颜色特征会发生很大差异，当水溶液pH值在2以下时，其主要以烊盐离子的形式存在并表现红色，当pH值在弱酸性范围时，(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯以无色的甲醇假碱或半缩醛形式存在，水溶液逐渐接近中性时，(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯去质子化为醌式碱，还可能开环成查耳酮的形式。查耳酮不稳定，会进一步裂解成酚醛或酚酸[5-7]。pH值继续升高时，(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯逐渐变为紫色的中性醌式碱及蓝色的离子化醌式碱。随着pH值的增加，(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯在水溶液中的降解速率也会变得越来越大，此外，当pH值上升至5-6，(3R，4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯的稳定性较酸性条件急剧下降，中性条件下展现出最差的稳定性[8]。

参考文献

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[4] X.-L. Li, P.-Z. Zhang, J. Tian, K.-F. Duan, H. Chen, A practical and efficient synthesis of five-membered aza sugar derivatives, Youji Huaxue 27(8) (2007) 1013-1017.

[5] V. Aureggi, V. Franckevicius, M.O. Kitching, S.V. Ley, D.A. Longbottom, A.J. Oelke, G. Sedelmeier, (S)-5-pyrrolidin-2-yl-1H-tetrazole, Org. Synth. 85 (2008) 72-87.

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[8] B. Bernardim, L.D. Lordello, A.C.B. Burtoloso, α,β-Unsaturated Diazoketones as Versatile Building Blocks for the Synthesis of Hydroxylated Piperidines, Indolizidines and Quinolizidines, Curr. Top. Med. Chem. (Sharjah, United Arab Emirates) 13(17) (2013) 2099-2103.a