雷迪帕韦中间体——(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸

简述

(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的分子式为C₁₂H₁₉NO₄，分子量为241.28，常温常压下表现为白色粉末。有关该化合物的部分物理数据包括：密度：1.2±0.1 g/cm³；沸点：371.0±25.0°C at 760 mmHg；熔点：147-152°C。

制备方法

文献报道了一种高纯度雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的制备方法。该方法是以(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯为起始原料，通过酶催化水解得到雷迪帕韦中间体的方法。试验证明，本方法可以得到高纯度的雷迪帕韦中间体，为降低生产成本，提高用药安全性，提供了一种可行的途径。同时，本方法具有操作简单，绿色环保，产率高，选择性高，成本低等优点，可实现大规模生产，便于工业推广应用[1]。

纯化方法

先取含有非对映异构体杂质的化合物粗品，溶于有机溶剂，加入碱性的有机胺与该粗品反应，析出固体，过滤得到(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的胺盐。将所得胺盐在水相溶液中酸化，萃取所得水相，析出固体，分离得到高纯度的雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸。通过本发明方法得到的产品，其de值高达99.5%以上，收率达80%以上，同时本发明方法反应条件温和，原料易得，适合于工业应用[2]。

应用

雷迪帕韦是美国吉立德公司研发的一种治疗丙肝的特效药，它能够阻碍病毒非结构蛋白5A的功能，与核苷酸类似物sofosbuvir (GS-7977)联用可显著增加治疗丙肝的疗效。以(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸和邻苯二胺为原料，采用混酐的方法合成(1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，它与其他中间体化合物经Suzuki偶联反应将其进行对接，最终可得到终产物雷迪帕韦。整条路线生产成本低，收率高，形成的单酰胺易于纯化，减少了杂质的产品和残留，且原料邻苯二胺便宜易得，不易被氧化变色，可以大量储存，利于工业化生产[3-4]。

参考文献

[1]陈兴,孙大召,孙秋,等.高纯度雷迪帕韦中间体的制备方法:CN201510937032.9[P].CN105461606A.

[2]陈兴,王灿辉,孙秋,等.降低雷迪帕韦中间体中非对映异构体杂质含量的方法:CN201510967217.4[P].CN201510967217.4.

[3]陈兴,胡刚,何帅杰,等.一种雷迪帕韦中间体的制备方法:CN201610514322.7[P].CN105968040B.

[4]李谷东.雷迪帕韦的合成和西他沙星中间体的合成工艺研究[D].北京化工大学,2016.DOI:10.7666/d.Y3093940.