(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯的制备方法

背景及概述^[1]

(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯是乌帕替尼的关键中间体。2018年初，由美国艾伯维(AbbVie)研发的每日一次用于治疗成人中重度特应性皮炎口服型JAK1选择性抑制剂乌帕替尼(Upadacitinib,ABT-494)获得了FDA突破性疗法认定。

制备^[1]

步骤1、

三口烧瓶中加入1a(29.13g,100mmol)和乙腈(145mL)，搅拌溶解后加入三乙胺(20.24g,200mmol)，缓慢加入三氯氧磷(23.00g,150mmol)，搅拌均匀后加热至45～55℃反应10～16小时。反应结束旋去部分乙腈，加入水(291mL)，加入二氯甲烷萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠溶液(145mL)洗1次，食盐水(145mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物2a直接投下一步反应。

步骤2、

三口烧瓶中加入2a(上一步粗品,100mmol)，催化剂NiCl2(PPh3)2(1.31g,2mmol)和四氢呋喃(150mL)，搅拌溶解，冷至-10～0℃并真空切换氮气3次，氮气保护下将乙基氯化镁溶液(2.0M,55mL)缓慢滴入反应瓶中，滴完后-10～0℃搅拌30分钟后缓慢升温至25～30℃反应4～6小时。反应结束加入1mol/L稀盐酸(200mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(150mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗1次(150mL)，浓缩后加入甲醇(150mL)，搅拌溶解，将氢氧化钠溶液(10％,75mL)缓慢滴入反应瓶中，滴完后缓慢升温至45～55℃反应4～6小时。反应结束旋去部分甲醇，滴入0.5mol/L稀盐酸(200mL)，析出大量固体，过滤、干燥得化合物3(20.10g,两步收率73％)。

这里NiCl2(PPh3)2双三苯基膦二氯化镍可用二氯化镍或醋酸镍代替；四氢呋喃可用苯、甲苯、2-甲基四氢呋喃或1,4-二氧六环代替；乙基溴化镁可用乙基氯化镁代替。

步骤3、

氢化釜中加入3(27.53,100mmol)、三乙胺(12.14g,120mmol)和甲醇(138mL)，搅拌溶解，水泵切氮气3次后，快速加入[Ru(C6H6)Cl2]2(25.0mg,0.05mmol)和S-Sunphos(66.7mg,0.10mmol)，加完后氢气切换三次后加压至3.6～4.0Mpa加热至45～55℃反应24～36小时。反应结束硅藻土过滤，旋去部分甲醇，滴入1.0mol/L氢氧化钠溶液(138mL)，加入甲基叔丁醚萃取(138mL)并弃去有机相，水相加入甲基叔丁醚(138mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水(138mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤后加热至40～50℃加入S-1-苯乙胺(11.51g,95mmol)的甲醇(27mL)溶液，加入少量晶种并缓慢冷却至0～10℃，析出大量固体，过滤，收集固体干燥得产品4a(36.26g,收率91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.50(m,2H),7.28-7.43(m,8H),5.00-5.09(m,2H),4.34-4.39(m,1H),3.26-3.54(m,3H),3.13-3.20(m,1H),2.75-2.82(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.14-1.26(m,1H),1.01-1.12(m,2H),0.87-0.92(m,3H)。

这里反应溶剂甲醇可用乙醇或异丙醇代替；碱三乙胺可用二异丙基乙胺、DBU或DABCO代替；S-1-苯乙胺可用R-1-苯乙胺代替；成盐溶剂甲基叔丁醚可用甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯代替。

步骤4、

三口烧瓶中加入4a(39.85g,100mmol)和乙酸乙酯(200mL)，搅拌中缓慢1M稀盐酸(200mL,200mmol)，搅拌分液，有机相饱和食盐水(100mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入二氯甲烷(200mL)溶解，滴入氯化亚砜(17.85g，150mmol)，搅拌均匀后加热至回流反应4～6小时。反应结束旋去部分二氯甲烷，加入二氯甲烷(100mL)带旋2次，加入四氢呋喃(50mL)溶解，另一反应瓶加入四氢呋喃(150mL)，加入三乙胺(30.36g,300mmol)，加入麦氏酸(15.85g,110mmol)，搅拌15～20分钟后缓慢加入上述制备的酰氯溶液，加完后升温至室温搅拌1小时，反应结束加入饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(200mL)萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗1次，食盐水(100mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物5粗品直接投下一步反应。这里碱三乙胺可用二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉或DMAP代替；缩合反应溶剂二氯甲烷可用1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃代替。

步骤5、

三口烧瓶中加入5(100mmol)和醋酸(121mL)，冷却至0～5℃，搅拌溶解后加入醋酐(30.63g,300mmol)，缓慢加入液溴(17.58g,110mmol)，搅拌均匀后室温反应4～6小时。反应结束旋去部分醋酸，加入2M稀硫酸(402mL)，室温搅拌2～3小时，反应结束加入乙酸乙酯(201mL)萃取2次，合并有机相饱和碳酸氢钠溶液(201mL)洗1次，食盐水(201mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入石油醚打浆，过滤的化合物6b(29.39g,83％)，即(3R,4S)-3-(2-溴乙酰基)-4-乙基-1-吡咯烷羧酸苄酯。

这里卤化试剂液溴可用溴代丁二酰亚胺或二溴海因代替；添加剂醋酐可以不加或用三氟醋酐代替；溶剂醋酸可用二氯甲烷、乙腈、甲苯或四氢呋喃代替；盐酸可用硫酸或磷酸代替。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201811422977.7 乌帕替尼的合成方法