丁吡卡因的应用

背景及概述^[1][2]

丁吡卡因是酰胺型局部麻醉药，一般用于神经阻滞麻醉、局部浸润麻醉和硬 膜外麻醉。其作用机制与酰胺型局麻药相似，即药物先与血浆蛋白结合,经肝脏代谢,再经 肾脏从小便排出。其特点是:(1)麻醉力较强(约为卡波卡因的4倍)；(2)持续时间较长(一般 达5小时左右，最长可达10小时以上)；(3)对呼吸系统和循环系统影响较少；(4)孕妇使用本 品不易扩散而影响胎儿。

在国外本品已是一种比较成熟的产品(已收入1973年版英国药典)，关于其合成的 文献报道也比较丰富，在国内的许多文献报道中也详细的介绍了其的合成路线。本发明主 要涉及到其最后一步烃化反应和成盐的反应，据文献报道的烃化反应大部分是在溶剂DMF 中进行，反应完成后加入到冰水中，得到丁吡卡因

化性质及结构^[1]

丁吡卡因是酰胺类局部麻醉药。局部麻醉药通过增加神经电刺激的阈值、减慢神经 刺激的传播和减少动作电位的升高率来阻滞神经刺激的产生和传导。通常，麻醉的进行与 神经纤维的直径、髓鞘形成和传导速度有关。临床上，神经功能的丧失顺序为1)痛觉，2) 温觉，3)触觉，4)本体感受和位置觉，5)骨骼肌强度。

丁吡卡因

应用^[3]

丁吡卡因是酰胺型局部麻醉药，可作成冻干粉针制剂：

称取处方量的亚硫酸氢钠、盐酸左丁吡卡因、硫酸左异丙肾上腺素加80％注射用水溶 解，制成溶液，加入处方量的甘露醇，调节pH值3.0～9.5，将药液加热至约60℃，按 配制量加0.1％针用活性炭，搅拌30min，过滤脱炭后再采用0.22μm微孔滤膜精滤，中 间体检测合格后，无菌灌装于10ml的西林瓶中(每瓶理论量5ml)，将药液置于冻干箱，冷 冻4小时，使温度下降至-45℃左右；次升华12小时，温度上升至-5℃左右；第 二次升华4小时，温度上升至30℃，真空压盖后取出，扎盖，即得。

制备^[2]

方法一：

以N-(2,6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺为起始原料，将其加入到甲苯中，搅拌溶解； 再加入脱酸剂，相转移催化剂和溴代正丁烷，常温加料完毕，升温至80～85℃保温反应5～ 10h，反应结束，降至室温过滤，得丁吡卡因溶液。

方法二：

步骤1：将10克2-哌啶甲酸放入250毫升四口烧瓶中，加入80克10%氢氧化钠水溶液，搅拌溶解，同时缓慢滴加15.7克Cbz和25克氢氧化钠水溶液，滴加完毕常温反应12小时后，取100克乙醚萃取，水层用稀盐酸中和到弱酸性，再萃取3次，合并有机层，再用硫酸镁干燥过滤，浓缩有机层得干品19.6克（单步收率96.1%）。

步骤2：取上步干品2.3克加入50毫升的反应瓶中，加入催化剂HATV4克，10克DMF溶剂，常温反应1小时，再加入1克2,6-二甲基苯胺，常温反应18小时，反应完后用50克水和500克乙酸乙酯萃取，用20克4%氢氧化钠洗涤，有机层干燥过滤后，浓缩有机层得干品3.0克（单步收率98.9%）。

步骤3：取上步得到的干品3克加入高压釜中，再加入100克甲醇，0.5克钯碳，在1.5公斤的压力下，温度控制在50度，通氢反应30分钟，反应完毕过滤，洗涤，浓缩，得干品1.75克（单步收率92.1%）。

步骤4：取上步干品1.75克加入20克的DMF溶剂中，常温滴加1.2克溴代正丁烷，滴加完毕升温至80度反应12小时，反应完毕后加入100克8%的稀盐酸，缓慢降温至常温，析出固体，过滤干燥得成品2.1克（单步收率为80%）。

主要参考资料

[1]曹建平,&徐建国.(2003).小剂量布比卡因复合芬太尼腰麻的临床应用.临床麻醉学杂志,19(6),338-339.

[2]贾文斌,钟延强,张国庆,王彬,龚纯贵,&鲁莹等.(2003).布比卡因白蛋白微球的制备及药理学研究.实用医药杂志,20(12),913-915.

[3]吕安祺.(2000).左旋布比卡因的药理学.国际麻醉学与复苏杂志(1),26-28.