丁吡卡因的合成和毒副作用

简介

丁吡卡因是一种酰胺类局麻药，体内蓄积少，作用持续时间长（可维持5小时）。丁吡卡因目前已广泛用于各种年龄、各种神经阻滞和椎管内麻醉，特别是用于硬膜外和外周神经持续滴注以达到长期止痛的目的。丁吡卡因局麻作用强于利多卡因（约强4倍），体内蓄积少，作用持续时间长（可维持5小时），为一种较安全的长效局麻药。用于硬膜外阻滞麻醉。当医生考虑手术后使用哪种镇痛时，首要目标是减轻疼痛，并将副作用降至最低。丁吡是一种常用的镇痛药，已配制成多泡脂质体的水悬浮液，可提供长达72小时的长期镇痛，同时避免阿片类药物的副作用。与盐酸布比卡因相比，脂质体缓释丁吡卡因的疗效有所提高，促进了其在各种手术中的应用，包括痔切除术、拇囊切除术、腹股沟疝修补术、全膝关节置换术和隆乳术。然而，与其他卡因制剂一样，脂质体缓释丁吡卡因确实有一些副作用[1]。

合成

图1 丁吡卡因的合成路线[2]。

将20g (108mmol)消旋1-丁基哌啶-2-羧酸、26g (162mmol)羰基二咪唑加入到300ml 二甲基亚砜中，室温搅拌lh，然后加入39.3g (324mmol) 2，6-二甲基苯胺，升温至130〜140°C 继续搅拌反应8h;反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，加入200ml二氯甲烷萃取分液，所得有 机相用饱和食盐水洗3遍，干燥，脱色，减压浓缩，得到消旋布比卡因粗品25g，产率79.9%。 [0056] 将25g布比卡因（86.6mmol)、13g (86.6mmol) D-酒石酸加入到300mL乙醇和40mL水 混合溶剂中，升温至回流，保温5h，降温析晶，抽滤，烘干得18.2g左布比卡因D-酒石酸盐;将 该左布比卡因D-酒石酸盐加入到300mL甲醇中，滴加12mL氨水(25wt%)，搅拌2h，抽滤，滤液 减压浓缩旋干得左布比卡因，将其溶于乙酸乙酯中，滴加盐酸乙醇溶液，析出固体，抽滤，烘干得丁吡卡因，收率90%，99.4%。合成路线如图1所示。

药代动力学

对丁吡卡因的药代动力学方面的了解，对指导临床用药非常重要。丁吡卡因作骸管麻醉，其药代动力学与胸腰部硬膜外无明显差异。产妇用丁吡卡因作硬膜外阻滞，其药代动力学涉及到对胎儿的影响，报道15例硬膜外阻滞下自然分娩的患者，所用药分别为0.125%丁吡卡因42mg和0.375%丁吡卡因66mg，均加1:40万肾上腺素，结果0.375%比0.175%的cmax为高，其中脐动脉(UA)高63%，脐静脉(uv)高57%，母体静脉(Mv)高34%，用药量增加，Camx相应增高，但以胎儿增高明显。UA/Mv和Uv/MV两组基本相同。其间，用药量本身相比，0.125%的UV比UA高21%，0.375%高26%，两者无明显差异。成人动脉血浓度比静脉高20%左右，与胎儿基本相同，说明胎儿组织对丁吡卡因的摄取量与成人相同，而腰麻因用药量小，其cmax意义不大。研究发现腰麻吸收半衰期比硬膜外明显延长，硬膜外阻滞为8分钟，而腰麻为50分钟。吸收半衰期延长意味着药物在注射部位的时间延长，麻醉时间延长。从临床观察，丁吡卡因腰麻阻滞时间比硬膜外阻滞要长[3]。

毒副反应

丁吡卡因的CNS和CVS毒副反应确切发生率尚未见具体数据，一般认为较低，但与常用局麻药比较，究竟低多少不知。分别应用丁吡卡因11080和2500例，有15例和1例发生毒副反应。报道曾指出1321例单次硬膜外阻滞和787例肋间神经阻滞，没有1例出现毒副反应。我们仅遇1例惊厥，个别病人脊麻时有轻度肌颤，2例小儿于腕神经阻滞后昏睡。CVS方面的不良反应更为少见。至于全脊麻所致心脏骤停，无疑是操作失当，不应列入毒副反应。

丁吡卡因所以发生毒副反应，最常见的诱因是瞬时有大量药物误入血流。资料显示，丁吡卡因误入血流的15例中(产科9例)，有13例(产科7例)发生惊厥或其它CNS症状。围产期孕妇腹内压高，静脉回流受阻，硬脊膜外间隙中静脉扩张，药液易侵入血管。尽管回抽时未见血液，但毒副反应发生率高是事实。在静脉局麻技术中，止血带解开太快时，倘若顿时有大量药液进入血流，会引起毒副反应。个别病例即使上了止血带，局麻药仍可经长骨骨髓静脉侧支循环进入血流。侧支循环丰富时，容易发生毒副反应[4]。

参考文献

[1] M. Lambrechts, M.J. O'Brien, F.H. Savoie, Z. You, Liposomal extended-release bupivacaine for postsurgical analgesia, PATIENT PREFERENCE AND ADHERENCE 7 (2013) 885-890.

[2] J. Chen, Z. Zhang, Y. Zhen, X. Zhang, X. Qiu, Preparation method of levobupivacaine hydrochloride, Shandong Bestcomm Pharmaceutical Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2017, p. 7pp.

[3]刘树孝,王景阳.丁吡卡因的药代动力学[J].国外医学.麻醉学与复苏分册,1989(01):10-14.

[4]许静雯,彭廉媛.丁吡卡因的不良反应个案报告[J].新药与临床,1984(06):45.