联硼酸频哪醇酯的应用

背景及概述^[1][2][3]

芳基硼酸与芳基卤代物在金属钯配合物作用下进行的Suzuki反 应已广泛应用于芳烷基化反应，但由于存在硼酸基与硼酸基、硼酸基与羟基之间的氢键缔合作用，产品纯度很低。进来有研究表明，硼酸酯(如频哪醇酯)也可直接用于Suzuki反应。而要合成频哪醇酯最常用的方法就是用卤代物和联硼酸频哪醇酯。所以目前联硼酸频哪醇酯在有机合成中的作用越来越重要。近年来关于联硼酸频哪醇酯的研究主要集中在Suzuki反应的应用上。现阶段报道的联硼酸频哪醇酯的合成方法主要有两种：方法一是以三溴化硼、二甲胺和频哪醇为起始原料，经过取代， 偶联，酯化制备，其中三溴化硼价格较贵，导致原料成本较高，不适合大规模生产；方法二是以三氯化硼、二甲胺和频哪醇为原料，经取代，取代， 偶联，酯化制备，但其工艺仅能放大到几十克，且操作极不安全，不适合大规模生产。因此，为解决现有技术中存在的这一难题，急待找到一条原料易得，成本低廉且适合工业化生产的切实可行的合成路线。

应用^[2-3]

联硼酸频哪醇酯在Suzuki反应中，有反应选择性高，条件温和，收率高等优点，对于一些底物不稳定或者需要提高反应选择性的化合物，用联硼酸频哪醇酯与芳基卤代物反应是一个很好的选择。其应用举例如下：

1. 制备一种烯基硼酯，包括底物铜盐催化剂、配体、碱和联硼酸频哪醇酯的反应体系中，底物与联硼酸频哪醇酯发生烯烃脱氢硼酯化反应。该方法在较温和的条件下(80～100℃)实现简单烯烃脱氢硼酯化反应，并且使用该方法合成一个具有雌酚酮结构的生物活性分子，可以进行下一步的修饰进而转化成有用的药物结构。

2. 制备3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇。3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯作为一种新颖的硼酸酯类合成砌块可以为 新药研发提供新颖结构，并将在含有甲基甲氧基取代苯环结构天然产物的合成研究中得到 应用。该方法通过以下步骤实现：1)将铱试剂、配体、联硼酸频哪醇酯溶于溶剂中，搅拌至墨绿色，得到中间产物；2)向所述中间产物中加入2，3-二甲氧基甲苯，加热回流反应6～9h，得到目标物的粗产物；3)对所述3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的粗产物进行浓缩、旋干，经色谱柱分离得到3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯。本发明通过采用商业易得的2，3-二甲氧基甲苯和联硼酸频哪醇酯作为起始原料合成3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯，制备方法简单，分离方便，产率高，选择性好，且使用的试剂均为常用试剂，廉价易得。

制备 ^[1]

一种联硼酸频哪醇酯的合成方法具体步骤如下：

1)三氨基取代：向反应器中加入主原料二甲胺的烃类溶液，于‑20～0℃滴加三氯化硼的烃类溶液，滴毕，体系升温至5～25℃， 保温至NMR检测反应结束；反应毕，向体系中加入烃类溶剂，搅拌，离心，所得滤液为三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液，待投下一步；溶解主原料二甲胺的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺2～14mL，溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺1～7mL，主原料二甲胺和三氯化硼的摩尔比为1.0∶0.17～0.3eq，反应结束后加入的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺1～5mL；

2)二氨基取代：向反应器中加入步骤(1)制得的三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液，于‑20～0℃滴加三氯化硼的烃类溶液，滴毕，体系升温至5～25℃，保温至NMR检测反应结束；反应毕，体系过硅藻土，所得滤液为二(二甲基氨基)氯硼烷的烃类溶液，待投下一步；溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼 烷1～9mL，主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和三氯化硼的摩尔比为 1.0∶0.5～1.0eq；主原料二(二甲基氨基)氯硼烷与硅藻土的重量比为 1∶0.1～1；

3)偶联：向反应器中加入烃类溶剂、金属钠，搅拌回流至金属钠完全融化，于85～105℃滴加上述步骤(2)制得的二(二甲基氨 基)氯硼烷的烃类溶液，滴毕，保持温度不变至NMR检测反应结束； 反应毕，体系降温至20～40℃，过滤，滤液浓缩至无馏分得四(二甲基氨基)‑二硼烷；烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷1～10mL，主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和金属钠的摩尔比为 1.0∶1.0～3.0eq；

4)酯化：向反应器中依次加入烃类溶剂、上述步骤(3)所得的 四(二甲基氨基)‑二硼烷，于10～30℃滴加频哪醇，滴毕，体系升温至85～105℃，保持温度不变至NMR检测反应结束；反应毕，体系降温至15～25℃，加水和烃类溶剂萃取，分液，所得有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，过滤后浓缩至无馏分得到硼酸频哪醇酯；反应的烃类溶剂的用量为每克主原料四(二甲基氨基)‑二硼烷1～10mL，主原料四(二甲基氨基)‑二硼烷与频哪醇的摩尔比为1.0∶1.5～3.0eq，水 的用量为每克主原料四(二甲基氨基)‑二硼烷1～10ml，萃取的烃类溶剂的用量为每克主原料四(二甲基氨基)‑二硼烷1～10mL，饱和食盐水的用量为每克主原料四(二甲基氨基)‑二硼烷1～10mL)。

主要参考资料

[1] CN201210054133.8 一种合成联硼酸频哪醇酯的方法

[2] CN201811236690.5一种铜催化的烯基硼酯的合成方法

[3] CN201611185633.X一种3，4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的制备方法