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联硼酸频哪醇酯的应用

发布日期:2019/2/11 11:46:31

背景及概述[1][2][3]

芳基硼酸与芳基卤代物在金属钯配合物作用下进行的Suzuki反 应已广泛应用于芳烷基化反应,但由于存在硼酸基与硼酸基、硼酸基与羟基之间的氢键缔合作用,产品纯度很低。进来有研究表明,硼酸酯(如频哪醇酯)也可直接用于Suzuki反应。而要合成频哪醇酯最常用的方法就是用卤代物和联硼酸频哪醇酯。所以目前联硼酸频哪醇酯在有机合成中的作用越来越重要。近年来关于联硼酸频哪醇酯的研究主要集中在Suzuki反应的应用上。现阶段报道的联硼酸频哪醇酯的合成方法主要有两种:方法一是以三溴化硼、二甲胺和频哪醇为起始原料,经过取代, 偶联,酯化制备,其中三溴化硼价格较贵,导致原料成本较高,不适合大规模生产;方法二是以三氯化硼、二甲胺和频哪醇为原料,经取代,取代, 偶联,酯化制备,但其工艺仅能放大到几十克,且操作极不安全,不适合大规模生产。因此,为解决现有技术中存在的这一难题,急待找到一条原料易得,成本低廉且适合工业化生产的切实可行的合成路线。

应用[2-3]

联硼酸频哪醇酯在Suzuki反应中,有反应选择性高,条件温和,收率高等优点,对于一些底物不稳定或者需要提高反应选择性的化合物,用联硼酸频哪醇酯与芳基卤代物反应是一个很好的选择。其应用举例如下:

1. 制备一种烯基硼酯,包括底物铜盐催化剂、配体、碱和联硼酸频哪醇酯的反应体系中,底物与联硼酸频哪醇酯发生烯烃脱氢硼酯化反应。该方法在较温和的条件下(80~100℃)实现简单烯烃脱氢硼酯化反应,并且使用该方法合成一个具有雌酚酮结构的生物活性分子,可以进行下一步的修饰进而转化成有用的药物结构。

2. 制备3,4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇。3,4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯作为一种新颖的硼酸酯类合成砌块可以为 新药研发提供新颖结构,并将在含有甲基甲氧基取代苯环结构天然产物的合成研究中得到 应用。该方法通过以下步骤实现:1)将铱试剂、配体、联硼酸频哪醇酯溶于溶剂中,搅拌至墨绿色,得到中间产物;2)向所述中间产物中加入2,3-二甲氧基甲苯,加热回流反应6~9h,得到目标物的粗产物;3)对所述3,4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的粗产物进行浓缩、旋干,经色谱柱分离得到3,4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯。本发明通过采用商业易得的2,3-二甲氧基甲苯和联硼酸频哪醇酯作为起始原料合成3,4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯,制备方法简单,分离方便,产率高,选择性好,且使用的试剂均为常用试剂,廉价易得。

制备 [1]

一种联硼酸频哪醇酯的合成方法具体步骤如下:

1)三氨基取代:向反应器中加入主原料二甲胺的烃类溶液,于‑20~0℃滴加三氯化硼的烃类溶液,滴毕,体系升温至5~25℃, 保温至NMR检测反应结束;反应毕,向体系中加入烃类溶剂,搅拌,离心,所得滤液为三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液,待投下一步;溶解主原料二甲胺的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺2~14mL,溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺1~7mL,主原料二甲胺和三氯化硼的摩尔比为1.0∶0.17~0.3eq,反应结束后加入的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺1~5mL;

2)二氨基取代:向反应器中加入步骤(1)制得的三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液,于‑20~0℃滴加三氯化硼的烃类溶液,滴毕,体系升温至5~25℃,保温至NMR检测反应结束;反应毕,体系过硅藻土,所得滤液为二(二甲基氨基)氯硼烷的烃类溶液,待投下一步;溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼 烷1~9mL,主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和三氯化硼的摩尔比为 1.0∶0.5~1.0eq;主原料二(二甲基氨基)氯硼烷与硅藻土的重量比为 1∶0.1~1;

3)偶联:向反应器中加入烃类溶剂、金属钠,搅拌回流至金属钠完全融化,于85~105℃滴加上述步骤(2)制得的二(二甲基氨 基)氯硼烷的烃类溶液,滴毕,保持温度不变至NMR检测反应结束; 反应毕,体系降温至20~40℃,过滤,滤液浓缩至无馏分得四(二甲基氨基)‑二硼烷;烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷1~10mL,主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和金属钠的摩尔比为 1.0∶1.0~3.0eq;

4)酯化:向反应器中依次加入烃类溶剂、上述步骤(3)所得的 四(二甲基氨基)‑二硼烷,于10~30℃滴加频哪醇,滴毕,体系升温至85~105℃,保持温度不变至NMR检测反应结束;反应毕,体系降温至15~25℃,加水和烃类溶剂萃取,分液,所得有机相经饱和食盐水洗涤,干燥,过滤后浓缩至无馏分得到硼酸频哪醇酯;反应的烃类溶剂的用量为每克主原料四(二甲基氨基)‑二硼烷1~10mL,主原料四(二甲基氨基)‑二硼烷与频哪醇的摩尔比为1.0∶1.5~3.0eq,水 的用量为每克主原料四(二甲基氨基)‑二硼烷1~10ml,萃取的烃类溶剂的用量为每克主原料四(二甲基氨基)‑二硼烷1~10mL,饱和食盐水的用量为每克主原料四(二甲基氨基)‑二硼烷1~10mL)。

主要参考资料

[1] CN201210054133.8 一种合成联硼酸频哪醇酯的方法

[2] CN201811236690.5一种铜催化的烯基硼酯的合成方法

[3] CN201611185633.X一种3,4-二甲氧基-5-甲基苯硼酸频哪醇酯的制备方法