碘普罗胺的药理作用

背景及概述^[1][2]

碘普罗胺( Iopromide)，商品名为优维显(Ultravist)，是由德国先灵( Schering) 公司开发，于1985 年首次在德国上市，临床用作X-射线造影剂，包含2，4，6-三碘-5-酰氨基-1，3-间苯二酰胺的母体结构，为中性、非离子型化合物。碘普罗胺具有水溶性大、造影增强效果好、毒性较低、耐受性也较好等优点，广泛用于数字减影血管造影、尿路、肾动脉、心室、胃肠等造影以及CT 扫描等。从国家食药监局公开的药品注册信息显示，德国先灵最早于2003 年获得批准向我国出口碘普罗胺，至今仍然没有一家国内制药企业获得该仿制药的生产批件。临床用碘普罗胺全部依赖进口，该原料药合成在国内尚处于研发阶段。其制备方法是由德国先令以美国公开发表，随后多国发表了其各种改进工艺及新方法，都不可避免存在缺陷，对于实现工业化有较大的阻力，投资大，环境污染大。

用法用量^[3]

溶液剂，碘浓度为240mg/ml、50ml，300mg/ml、20ml或 50ml，370mg/ml、50ml。

用法：1. 静脉尿路造影：静脉注射(碘浓度： 240mg/ml 或300mg/ml)1ml/kg。2.心血管造影：动脉注射(碘浓度：370mg/ml)1～ 1.5ml/kg。

应用^[3]

适用于直接血管造影，如动脉、冠状动脉及静脉造影，数字减影血管造影，计算体层摄影及尿路造影，关节腔及输卵管造影，但不用于蛛网膜下腔造影。

药理作用 ^[3-4]

本品为非离子型低渗透造影剂。在对未用麻醉或药物抑制的大鼠注射碘普罗胺和其他低渗或高渗造影剂，结果表明碘普罗胺和甲泛酸胺一样具有良好耐受性，比甲醇异泛影酸盐和碘肽盐远为优越；而因其渗透性低，造成的疼痛也比后者为轻。故可推论碘普罗胺在选择性周围动脉及脑动脉造影的应用上，改善了临床耐受性。溶液呈中性，直接作用于血管，造影无疼痛，内皮细胞耐受性好，副作用轻，对心率无影响，不会降低心肌收缩力，对血脑屏障影响小，神经系统有良好耐受性。静注给药可进行计算体层摄影，很少恶心、呕吐，过敏反应极少，不影响血液渗透性，很少引起血循环障碍。

毒理作用^[4]

急性毒性试验结果显示，静注碘普罗胺300mgI/ml的小鼠的LD50为73.1g/kg；大鼠的LD50为50.5g/kg；静注碘普罗胺370mgI/ml的小鼠的LD50为70.3g/kg、大鼠的LD50为57.0g/kg、狗的LD50为38.0g/kg。

不良反应^[4]

静脉注射造影剂有关的不良反应通常是轻微至中等程度而且是暂时的，但严重反应，甚至致命性的反应也曾有报告。

1）恶心、呕吐、红斑、疼痛和湿热感是最常见的反应。湿热感或恶心感可以通过减慢注射速率，或暂停注射来改善。其它可能发生的症状是：寒颤、发热、出汗、头痛、晕眩、面色苍白、虚弱、窒息感、喘气、血压升高或降低、荨麻疹、各类皮疹、水肿、痉挛、发抖、喷嚏和流泪。这些反应可能是休克的先兆而与造影剂的用量及给药方式无关。这时，应立即停止注入造影剂，必要时，进行诊断性的静脉给药治疗。针管以选用软性插管为宜，以便紧急时，立即采取措施。检查室应配急救药、气管插管和呼吸器。经验表明，有过敏倾向的患者，更易引起上述反应。

2）严重反应需要急救的情况可能有：循环紊乱伴有外周血管舒张，血压下降反射性心跳过速，呼吸困难，激动，精神错乱，紫绀以至于意识丧失，血管外注射造影剂很少导致严重的组织反应。

3）现已了解血管造影和其他会导致造影剂进入脑动脉的检查，可引发神经症状如昏迷、短暂性精神错乱和嗜眠症，一过性轻瘫，视力障碍，面肌松弛及癫痫症发作，有癫痫病史或有脑损伤性癫痫的病人较易发作，罕见的情况下，也可由静脉内使用造影剂而诱发。

4）罕见短暂的肾功能衰竭，延迟反应偶尔发生。

5）不排除造影剂过敏的先兆。

注意事项^[4]

1．使用造影剂前应做碘过敏试验。经验表明，有过敏倾向的患者较他人更易发生过敏反应。对这种病例，有些医师预防性地给予抗组织胺药或皮质类固醇。但造影剂与预防性药物不可混合注射。

2．检查当日病人须空腹但予以充足水分。必须先纠正水、电解质紊乱，对有这种倾向者尤为重要。腹部血管造影和尿路造影时，肠内无粪块及气体可提高诊断效果。病人自检查前二日起禁食易产气食物，特别是豌豆、黄豆、扁豆、色拉、水果、黑面包、新鲜面包和未烹饪的蔬菜。检查前日，病人应于下午六时后禁食，当晚宜服缓泻剂。婴幼儿检查前不应长时间禁食和使用泻剂。

3．使病人镇静的措施和给予适当药物可使病人避免过度兴奋、不安和疼痛。这些因素可诱发副作用或加剧造影剂反应。

4．将造影剂加热至体温，可增加其耐受性。

5．造影剂应尽可能在病人仰卧时注入。经验表明，给药后应继续观察病人至少30分钟，而严重的副作用大多发生在这段时间内。

6．非立即使用时，勿将本品吸入注射器内，检查后所剩造影剂必须废弃。

7．碘造影过敏、严重的肝肾功能损害、心脏和循环功能不全、肺气肿，一般情况极差，重度脑动脉硬化、长期的糖尿病、脑性痉挛状态，潜在性甲状腺机能亢进、良性结节性甲状腺肿、多发性骨髓瘤患者需特别仔细地权衡检查的利弊。

8．多发性骨髓瘤、长期糖尿病、多尿、少尿、痛风、婴幼儿及一般情况极差的患者，即使注射低渗造影剂，术前亦不应限制液体入量。

9．孕妇使用本品是否安全尚无定论，但妊娠期应避免辐射，故要仔细权衡X线检查的利害得失，而不论其是否使用造影剂。

10．嗜铬细胞瘤患者术前宜给予α受体阻滞剂，以防止高血压危象。

11．注射经肾排泄的含碘造影剂后，甲状腺组织摄取诊断甲状腺异常的放射性同位素的能力降低可达二周，个别病员甚可更长。

禁忌^[5]

1）对碘过敏、严重甲状腺功能亢进者禁用。

2）孕妇及急性盆腔炎禁做子宫输卵管造影。

3）严重肝、肾损害，心血管功能不全，肺气肿，活动性肺结核，重度脑动脉硬化及全身状况差者慎用。

药物相互作用^[4]

使用造影剂可能会导致短暂性肾功能不全，这可使服用降糖药（二甲双胍）的糖尿病人发生乳酸性中毒。作为预防，在使用造影剂前48小时应停服双胍类降糖药，只有在肾功能稳定后再恢复用药。

制备 ^[4]

方法1：以价廉易得的5-硝基异酞酸为原料，通过还原、碘化以及与SOCl2反应得到5-氨基-2，4，6-三碘异酞酰氯5，再与甲氧基乙酰氯发生酰化，最后依次与3-氨基- 1，2-丙二醇和3-甲胺基- 1，2-丙二醇反应得到碘普罗胺。

方法2：碘普罗胺的制备方法包括下述的步骤：

S1)以5-氨基-2,4,6-三碘异酞酸为原料，在酸催化下与甲醇酯化制得5-氨基-2，4，6-三碘异酞甲酯(式4)；

S2)5-氨基-2，4，6-三碘异酞甲酯(式4)与甲氧基乙酰氯反应制得5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞甲酯(式3)；

S3)5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞甲酯(式3)与3-氨基丙二醇反应制得5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酸(2，3-二羟基丙基)酰胺甲酯(式2)；

S4)5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘异酞酸(2，3-二羟基丙基)酰胺甲酯与3-甲基氨基丙二醇反应得到碘普罗胺(式1)。

主要参考资料

[1] CN201611248472.4一种碘普罗胺的制备方法

[2] 碘普罗胺的合成工艺优化研究

[3] 临床常用药物

[4] 注射用碘普罗胺说明书

[5] 临床用药速查手册