人参皂苷 Rg3的活性及其药代动力学

生物活性^【1】

人参皂苷Rg3属原人参二醇型皂苷，为人参的主要有效成分之一，具有显著抗肿瘤作用。可诱导肿瘤细胞凋亡、选择性抑制肿瘤细胞黏附和浸润、抗肿瘤转移等。

1．诱导肿瘤细胞凋亡作用

人参皂苷Rg3具有选择性地抑制肿瘤细胞浸润和转移的作用。人参皂苷Rg3对H22小鼠肝癌，MGC胃癌的肝转移和Wistar大鼠肠癌腹膜转移等动物体内移植肿瘤均有明显抑制作用。体外抗浸润试验表明，人参皂苷Rg3能明显抑制小鼠腹水肝癌细胞、B16FE7黑色素瘤、人小细胞肺癌和人胰腺癌细胞的单层浸润，其机制主要是通过剂量依赖性抑制溶血磷脂酸导致细胞内Ca²⁺上升，从而抑制了癌细胞的单层细胞浸润。

人参皂苷Rg3对K562／ADM细胞凋亡的诱导能力比阿霉素(ADM)强，无毒和低毒剂量的人参皂苷R93在相同的细胞外ADM浓度下，能大幅度地提高ADM诱导K562／ADM细胞的凋亡率，而且该效应与作用时间长短有关，并随ADM浓度的提高作用强度明显增加，从而表明人参皂苷R93具有很强的协同ADM诱导K562／ADM细胞凋亡作用。

2．抑制肿瘤细胞增殖作用

对Lewis肺癌荷瘤小鼠分别以5，10，20mg／kg的剂量隔日灌胃一次给予人参皂苷Rg3，连续10次，20天后观察到3组的肿瘤质量分别为(1．77±0．21)，(1．58±0．17)和(1．22±0．29)g，与对照组比较差异有极显著性(P<0．01)，生长抑制率分别为23．04％，31．30％和47。10％，同时观察到人参皂苷Rg3组的新生血管数也明显减少。表明人参皂苷Rg3对Lewis肺癌的生长有明显的抑制作用，抑瘤率随着用药剂量的增加而加强。

应用流式细胞术，发现20(R)一人参皂苷R93抑制肿瘤细胞增殖主要作用于G2期，可有效抑制肿瘤细胞有丝分裂前期蛋白质和ATP的合成，使肿瘤细胞增殖速度减慢。

3．其他

人参皂苷Rg3有保护谷氨酸致神经细胞凋亡的作用，通过抑制一氧化氮过量产生，减少Ca²⁺内流，以保护超氧化物歧化酶水平，表明对培养的脑皮质细胞有保护作用。人参皂苷Rg3能明显增加小鼠血清溶血素含量和抗体生成细胞数量，表明人参皂苷Rg3能明显增强小鼠体液免疫功能。

体内代谢^【2】

将大鼠灌胃给予人参皂苷Rg3，在血浆中可检测到原形成分和代谢产物人参皂昔Rh2和原人参二醇，且主要为原形成分。给Beagle犬按2mg／kg剂量灌胃或按0．3mg／kg剂量静脉注射20(R)一人参皂苷R93，在血浆中只能检测到原形成分，没有检测到代谢产物人参皂苷Rh2和原人参二醇。

肠内菌转化^【2】

将20(S)一人参皂苷R93(1a)与人新鲜粪便在厌氧条件下37℃培养24h，可检出2个代谢产物，分别为20(S)一人参皂苷Rhz(2a)和20(s)一原人参二醇(3a)；将20(R)一人参皂苷Rg3(1b)与人新鲜粪便在厌氧条件下37℃培养72h，也可检出2个代谢产物，分别为20(R)一人参皂苷Rh2(2b)和20(R)一原人参二醇(3b)。在培养的24h内主要转化产物均为人参皂苷Rh2，由20(S)一和20(R)一人参皂苷Rg3到20(s)一和20(R)一人参皂苷Rh2的转化率分别为(0．57土0．20)和(0．03±0．002)nmol／(h·mg)，前者的转化率为后者的19倍。

在单菌种筛选中发现，多数微生物均能转化20(s)一人参皂苷Rg3到20(S)一人参皂苷Rh2，其中以拟杆菌HJ-15(Bacteroides HJ-15)、双歧杆菌K-111(Bifidobacterium K一111)、真杆菌A44(Eubacterium A44)和梭杆菌K60(Fusobacterium K60)活性最为突出；这几种菌中除梭杆菌K60(F．K60)外都能转化20(S)-人参皂苷Rh2到20(s)一原人参二醇。对于20(R)一人参皂苷Rg3的转化，除拟杆菌HJ一15(B．HJ一15)和梭杆菌K60(F．K60)外其他菌均没有明显活性。

药代动力学^【2】

按lmg/kg剂量给大鼠静脉注射人参皂苷一Rg3，血药浓度一时间曲线符合二室模型，呈一级动力学消除，t_l／2α和t_l／2β分别为(0．12±0．03)h和(2．09±0．50)h。按10mg/kg剂量灌胃给予人参皂苷一Rg3，Cmax和Tmax分别为(104．07±59．95)ng/mL和(4．40-I-1．67)h。

按3．2mg/kg剂量8名健康志愿受试者单次口服20(R)一人参皂苷一Rg3，口服吸收迅速，血浆药物浓度呈快α相，慢β相衰减。按0．8mg/kg剂量6名健康志愿受试者单次口服20(R)一人参皂苷一Rg3，血药浓度很低，给药后30min从血浆中可检测到20(R)一人参皂苷一Rg3，lh达峰值，为(4．4±0．8)ng/mL。3．2mg/kg大剂量组的Cmax实测值为(18．5±6．9)ng/mL，近似为小剂量组Cmax的4倍，与大剂量组的给药剂量恰为小剂量组的4倍相吻合。在所试验剂量范围内，随着剂量增大，Cmax成正比增大，说明20(R)一人参皂苷一Rg3属于一级动力学吸收、消除过程。

口服人参皂苷一Rg3，在血中的浓度是相当低的。这可能是由于人参皂苷一‰在肠内被肠内细菌转化为人参皂苷一Rh2和原人参二醇所致。

吸收^【2】

人参皂苷一Rg3在Caco一2细胞上的摄取是时间及浓度依赖性的，其被动转运系数Kd为0．07nmol/h/mg/prot；摄取速率Vmax为3．32nmol/h/mg/prot。Kd为16．31／mol/L。随着培养液中人参皂苷一Rg3的脱糖基作用，其次苷人参皂苷Rh2逐渐增多。加入代谢抑制剂叠氮化钠及2，4一二硝基酚时摄取速率明显降低。人参皂苷一R慰在肠道中的代谢为其生物利用度低的原因之一。

参考文献

[1]刘斌著,中药成分体内代谢与分析,中国中医药出版社,2011.08,第234页

[2] 杨秀伟编著,中药成分的吸收、分布、代谢、排泄、毒性及药效  上册,中国医药科技出版社,2006年8月,第1033页