伏立康唑的说明书

背景及概述^[1][2]

真菌感染引起的疾病称为真菌病，目前发现的真菌大约有30多万种，但其中能引起疾病的致病真菌有270余种。长期滥用抗生素对正常菌群的破坏、对恶性肿瘤病人的放疗与化疗、艾滋病的流行、器官移植中免疫抑制剂的使用、人口老龄化等原因导致产生免疫抑制的个体不断增加，真菌感染的发病率呈不断上升趋势。

伏立康唑(voriconazole)为氟康唑衍生物，在氟康唑的丙基结构上增加1个甲基后，增加了其对目标酶的亲和力；嘧啶环也增加了抗真菌的活性；5位上的氟能够增强体外活性；2 R ，3 S-对映体是所有对映体中最活跃的。伏立康唑IC50仅为0.0053/~mol·L，说明其比同类的三唑类抗真菌药抗菌谱更广。伏立康唑是由美国辉瑞公司研制开发，并于2002年在美国首先上市，并相继在英、德上市。由于其经济价值可观，国内外对其也有不少研究报道。

伏立康唑作用机制为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成，起到抑制和消灭真菌的作用。伏立康唑较氟康唑抗菌谱更广、抗菌效力更强。口服及静注本品对人和各种动物真菌感染，如念珠菌感染（包括免疫正常和免疫受损的人和动物的全身性念珠菌病）、新型隐球菌感染（包括颅内感染）、糠秕马拉色菌、小孢子菌属、毛癣菌属、表皮癣 菌属、皮炎芽生菌、粗球孢子菌（包括颅内感染）及荚膜组织胞浆菌、斐氏着色菌、卡氏枝孢霉等有效，另外对曲霉菌、克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示良好的抗真菌活性。

规格^[3]

薄膜衣片：50mg； 200mg。粉针剂：200mg。

用法用量^[3]

成人，口 服，患者体重≥40kg用药日给予负荷剂量一次400mg， bid。开始用药24小时后给予维持剂量一次200mg，bid。患 者体重<40kg用药日给予负荷剂量一次200mg，bid。开 始用药24小时后给予维持剂量一次100mg，bid。也可采用静 脉给药，用药日给予负荷剂量一次6mg/kg，bid。开始用 药24小时后给予维持剂量一次4mg/kg，bid。

可根据病情病种 调整剂量和确定疗程。轻度到中度肝硬化者应用本品的负荷剂 量不变，但维持剂量减半。目前尚无足够资料确立本品在儿童 中的最适宜剂量。一般2岁到12岁的儿童用药日给予负 荷剂量一次6mg/kg，bid。开始用药24小时后给予维持剂量一 次4mg/kg，bid。12到16岁的青少年，同成人。

应用^[3]

本品应主要用于治疗可能威胁免疫缺陷功 能减退患者生命的进行性感染，包括： 侵袭性曲霉病。对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染。由足放线病菌属 和镰刀菌属引起的严重感染。尖端单孢子菌感染。

药理作用 ^[4]

伏立康唑对曲真菌具杀菌作用，其MIC(最低抑菌浓度)是MBC(最低杀菌浓度)的2倍。在体外，伏立康唑对一些地方流行性真菌如皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及荚膜组织胞浆菌，甚至一些污染真菌如镰刀菌、克林塞支顶孢、扁平赛多孢、毛孢子菌种 及波似赛多孢亦具有抗菌活性，而这些对氟康唑，伊曲康唑及两性霉素 B等不敏感。

药代动力学^[4]

本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1～2h，生物利用度高达96％，食物可影响药物的吸收，应进食后1～2h服药。本品以非线性动力学方式清除，其终末半衰期为6h；在多剂量口服或静注后，该药的平均和蓄积浓度为单剂量药物浓度的3倍和5倍，并在6d后达稳态血药浓度，而负荷剂量用药使达稳态血浓度的时间减少为3d；分布容积为2L·kg，体液分布广；本品主要通过肝微粒体中细胞色素P450异构酶CYP2C9及CYP2C19而代谢清除，经代谢生成1种主要及几种次要代谢产物l2 J。代谢产物通过尿液排泄，尿中原型药物不到5％

不良反应^[4]

极易发生(大于10%)视觉障碍、发烧、头痛、腹痛、恶 心、呕吐、腹泻、外周水肿、皮疹、败血症、呼吸障碍和转氨酶升高。由 治疗引起的、常需停药的不良反应主要是肝功能测试值升高、皮疹和 视觉障碍。

注意事项^[3]

1. 本品最常见的不良反应为外周性水肿、头痛、恶心、 呕吐、腹泻、腹痛、呼吸功能紊乱等。也可出现发热、败血 症等。

2.禁忌证 对本品过敏者、2岁以下儿童。

3. 慎用 严重肝功能减退患者、有潜在心律失常危险的 患者。

4. 伏立康唑片剂应在餐后或餐前至少1小时服用。

5. 中度到严重肾功能减退宜选用口服给药。

6. 用药期间注意监测肝功能。

药物相互作用^[5]

1. 西罗莫司与伏立康唑合用时，前者的血浓度可能显著增高。

2. 利福平、卡马西平、苯巴比妥等酶促药，可降低本品的血药浓度。

3. 本品可使特非那定、阿司咪唑、奎尼丁、麦角碱类、环孢素、他克莫司、华法林、他汀类降血脂药等血药浓度升高，从而导致Q-T间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速，应禁止合用。

临床评价^[6]

本品可作为两性霉素B替代品治疗由侵入性曲霉菌浸润所致的肺部曲霉菌病。在一项研究中发现，本品治疗感染性侵袭性曲霉病的疗效优于两性霉素B。391例免疫损害者在d1时使用本品6mg/kg，bid，再口服200mg，bid，随后使用4mg/kg，bid至少7d或静注两性霉素B lmg·kg/d，在起始治疗中无效或不耐受者转向其他抗真菌药治疗。治疗时间本品平均为77d，两性霉素B为10d。

在144例至少使用过1次剂量的伏立康唑组中治疗12周后痊愈率达20.8％，有效率为31.9％ ，而两性霉素B治疗至少1次的133例患者中上述指标分别为16.5％和15.0％ 。在12周时的存活率方面，伏立康唑组为70.8％，两性霉素B组为57.9％。另外，本品耐受性优于两性霉素B，药源中国新药杂志2002年第11卷第12期性严重不良反应发生更少，但发生视觉障碍更多。另有资料显示，本品用于晚期HIV感染者和

有免疫功能损害的患者能有效控制口咽及食管白色念珠菌病和侵入性曲霉病感染，而感染曲霉病的免疫损害患者用常规两性霉素B治疗无效。一项涉及800多例患者的大型多中心研究，比较了本品和两性霉素B在经验治疗持续发烧且中性粒细胞减少的患者中的使用情况，两者有效率相似，但本品治疗组患者真菌感染显著少于对照组，而对照组的毒性和肾功能损害明显多于治疗组。另一项安慰剂对照研究的结果表明，本品治疗侵入性真菌感染的免疫受损儿童是安全有效的。

制备^[7][8]

方法1：以6一乙基一5一氟一4一羟基嘧啶为原料，通过氯代、溴代、缩合、氢化等反应及手性拆分方法制得了伏立康唑。结果 伏立康唑的总收率为25.3％，制得的伏立康唑经过重结晶得到色谱纯度> 99％ 的成品。本方法合成路线短，反应过程温和，产物收率较高，产品纯度好，适于工业化生产。

方法2：以氟代乙酸乙酯为原料，经缩合、溴代、加氢、拆分等反应合成了具有光学活性的抗真菌药物伏立康唑。中间体氟代丙酰基乙酸乙酯(FPEA)的合成条件是：(氟乙酸乙酯)：(丙酰氯)-1.10：1，回流反应4 h，收率32 ；6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)酮(EFPO)的合成条件是： (FPEA)： (甲脒乙酸盐)-1：1.18，在0℃ 反应1 h，收率51.9 ；

6-乙基-4-氯-5-氟嘧啶(CEFP)的合成条件是：(EFPO)： (POC13)-1：2.2，回流反应3 h，收率82.8 ；6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶(CBFP)的合成：n(CEFP)： (NBS)-1：1.15，回流反应12 h，收率78%；(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇盐酸盐的合成条件：n(CBFP)： (氟康唑)-1.0：1.0，控制反应温度低于5℃ ，反应2 h，收率67.5，将上述中间体盐用4O NaOH溶液调pH—l1，经后处理得到伏立康唑白色结晶，收率74%。。

主要参考资料

[1] 王英, 顾军. 伏立康唑抗致病真菌的研究进展[J]. 国外医学: 皮肤性病学分册, 2002, 28(4): 205-208.

[2] 曲更需. 伏立康唑及其临床应用[J]. 世界最新医学信息文摘 (电子版), 2013, 13(27): 123-123.

[3] 临床处方药物手册

[4] 最新皮肤科药物手册

[5] 护士安全用药手册

[6] 伏立康唑

[7] 佟丽华, 王丽媛, 李红钊. 抗真菌新药伏立康唑的合成工艺优化[J]. 中南药学, 2010, 8(4): 280-282.

[8] 倪生良, 沈荣明, 夏平, 等. 三唑类抗真菌药物伏立康唑的合成[J]. 精细石油化工, 2006, 23(4): 33-36.