伏立康唑在侵袭性真菌感染中的精准化治疗

侵袭性真菌感染(invasive fungal infection, IFI)又称深部真菌感染, 指真菌侵入人体组织、血液, 并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程[1]。侵袭性真菌感染是免疫缺陷、抵抗力较差的患者的主要致死、致病原因,发病率呈逐年上升的趋势。美国2004年报道住院患者IFI发病率是20世纪90年代的2.4倍。欧洲对各种死亡病例进行了剖析,1983～ 1997 年IFI 占5.1%, 而1998 ～ 2002 年IFI 占7.8%[2]。在我国，北京朝阳医院和北京协和医院IFI的发病率分别由2004年的0.053%和0.025%升高到2006年的0.074%和0.049%[3]。

目前临床上常见的IFI 病原菌主要是以假丝酵母为主的酵母样真菌和以曲霉菌为主的丝状真菌, 分别占70%-90%和10%-20%。念珠菌在院内血流感染的主要致病菌中排第4位，但死亡率高居第1位,与2000年相比，2005年美国念珠菌血症发病例数增长了52%。全球每年侵袭性曲霉病新发病例超过35万，死亡率超过50%，在造血干细胞移植患者中发病率达17.5%，而死亡率高达87%。

一.伏立康唑的应用

伏立康唑是FDA于2002年批准的一种广谱三唑类抗真菌药，治疗侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染[4]。其作用机制为抑制CYP450依赖性14α-羊毛甾醇脱甲基酶的活性，进而抑制功能性真菌膜的形成和维持真菌生长的甾醇的生物合成，使细胞膜合成受阻，细胞破裂死亡（如图所示）。美国感染病学会（IDSA）推荐伏立康唑为治疗侵袭性曲霉菌感染的一线治疗药物和念珠菌感染的替代治疗药物[5-6]。

二．伏立康唑治疗药物浓度监测

伏立康唑在体内代谢呈非线性药动学特性，个体间差异大，其血药浓度与临床疗效和不良反应(如肝功能异常、视觉改变或视觉障碍)等显著相关。美国感染病学会（IDSA），美国胸科学会和欧洲临床微生物与感染病学会推荐在伏立康唑治疗侵袭性真菌感染时进行治疗药物浓度监测(TDM)[7-9]。伏立康唑的谷浓度与临床疗效及不良反应均有关联,Ashley E等人建议在给药１周后应监测伏立康唑血药谷浓度，以指导剂量调整，使谷浓度水平达到有效治疗范围[10]。但关于TDM对伏立康唑治疗的重要性，研究结果并不完全一致, 国际上对于伏立康唑具体的TDM研究也不尽相同。Owusu Obeng A等人研究结果表明当伏立康唑谷浓度<1μg/mL时，患者治疗效果不佳[11]；Andes D等人提出当伏立康唑谷浓度>4.5–5.5 μg/mL时，不良反应（皮疹，肝毒性，视力障碍）等事件风险增加[12];Haiying Jin等人关于伏立康唑TDM的meta分析中推荐伏立康唑达到稳态后的谷浓度控制0.5-3.0mg/L时，能维持较好的疗效；在亚洲人群中，谷浓度>3.0mg/L时，中度肝功能损伤的风险增加；谷浓度>4.0mg/L时，神经毒性发生的风险增加[13]。目前国外推荐的谷浓度一般为1-5.5μg/mL[14]。对ICU和血液科严重侵袭性真菌病患者用伏立康唑治疗过程中监测血药浓度有助于增加安全性。

三．伏立康唑的药物基因检测

伏立康唑血药浓度与剂量关系复杂，临床剂量难以把握，必须进行血药浓度监测。但依据血药浓度来进行剂量调整具有明显的滞后性。　体内研究表明，伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19，CYP2C9以及CYP3A4代谢，其CYP2C19是其主要代谢途径。而因CYP2C19呈遗传多态性，是个体和种族间表现出不同代谢能力的主要原因之一[15],其酶有四种不同的代谢类型：超快代谢型(UM，*1/*17，*17/*17)，快代谢型(EM，*1/*1),中间代谢型(IM，*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3)，慢代谢型(PM，*2/*2，*2/*3，*3/*3)。CYP2C19基因突变在亚洲人群中的发生率为60–70%，而在白人和黑人中的发生率为30%[16]。在白种人和黑种人中，CYP2C19慢代谢者发生率在白种人中为３％～５％，非裔美国人中为7%，西班牙裔人中为0.9%，而在亚洲人中慢代谢者发生率则高达１５％～２０％[17]。对健康白种人和健康日本人的研究显示，同一种族中慢代谢者伏立康唑的血药浓度比较强代谢者高４倍之多，出现不良反应的风险较高［18］。美国FDA建议在应用伏立康唑前需检测CYP2C19基因型，依据患者基因型确定合适给药方案或给药剂量。Kazuaki Matsumotoa等人在CYP2C19分型下应用非线性药动学模型分析伏立康唑给药初始剂量，非携带者患者的初始剂量为7.2-8.9mg/kg/和携带者初始剂量4.4-6.5mg/kg/d时达到时，伏立康唑有效浓度维持在2-4μg/ml[19]。Wang等人研究显示，在伏立康唑治疗侵袭性真菌感染中，慢代谢型患者的口服或静脉注射的剂量为200mg，每天两次；非慢代谢患者口服剂量为300mg,每天两次和静脉注射剂量为200mg，每天两次[20]。

在药物基因检测和血药浓度监测指导下应用伏立康唑，为精准化用药提供依据，建立精准化药物治疗方案，减少不良反应发生率，减轻社会医疗负担，提高治疗方案的有效率。

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