非布司他的适应症和合成路线

背景 ^[1][2]

据报道痛风患者关节处尿酸钠结晶后的50余年中，欧盟和美国的痛风诊断病例均已超过500万例。统计痛风发病率和流行病学特征的方法目前尚存争异，发达国家成年人群中受到痛风困扰的比率为1%～2%。痛风最重要的生化基础是高尿酸血症。尿酸盐结晶沉积在关节、软骨和肾脏引起的反复发作性炎性疾病就是痛风。在痛风治疗史上，13世纪发现了秋水仙碱，1950年出现了促尿排泄药物丙磺舒，1960年出现了抑制尿酸合成药物别嘌醇，1967年出现了促尿酸排泄药物苯溴马隆，到2004年出现了黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他。

非布司他（febuxostat）是一种新型非嘌呤类黄嘌呤氧化酶（XO）选择性抑制剂，通过降低血尿酸盐浓度发挥作用，口服吸收完全，生物利用度高，食物、抗酸药对其吸收没有明显影响。非布司他（febuxostat）为非嘌呤型黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶的选择性抑制剂，通过降低血尿酸盐浓度发挥作用，与别嘌醇不同，其结构为非嘌呤类似物，故对黄嘌呤氧化酶的抑制具有选择性，对嘌呤或嘧啶代谢中的其他酶类（如鸟嘌呤脱氨酶嘧啶核苷磷酸化酶嘌呤核苷磷酸化酶等）作用很小，而别嘌醇为嘌呤类似物，在体内可影响嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性，容易出现一些不良反应，非布司他抑制作用的特异性则可避免这些可能出现的不良反应，临床用于降低痛风患者的血尿酸。

2008年4月欧洲EMEA批准非布司他片上市，2009年2月美国FDA批准非布司他片上市，是近40年来FDA批准上市的首个抗痛风新药；中国国家食品药品监督管理局在2013年6月26日给江苏万邦生化医药股份有限公司颁发了非布司他片的新药证书，被批准的有40mg×16片/盒的和80mg×6片/盒。和同类药物相比，非布司他具有很高的选择性和更强的活性，疗效优于目前抗痛风的黄金标准治疗药别嘌醇，且疗效快，不良反应轻微。非布司他作为新型抗尿酸药物，结束了别嘌呤醇独步天下的历史，开创了痛风治疗的新时代，为痛风患者提供了新的治疗选择。

理化性质^[1]

非布司他是具有选择性作用的黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤去氢酶抑制剂，为白色或类白色片剂，有效期18个月。在216nm和314nm的波长处有吸收，化学反应呈正反应，文献中大多数用高效液相色谱法测定非布司他的含量，用高效液相—荧光法测定其在人血浆中的浓度。

药理作用^[5]

非布司他可以通过与黄嘌呤氧化酶（XO）钼蝶呤中心活性位点的紧密结合，使氧化还原态的钼辅因子保持孤立状态，从而抑制XO与底物的结合，减少尿酸的形成，降低血液中尿酸的水平而达到治疗痛风的作用。因此，非布司他对氧化型和还原型XO具有显著的抑制作用，如下图：

合成路线 ^[3][5][6]

路线1：以2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯为起始原料，经醚化、氰化、水解制得目标化合物，总收率46.1%，工艺反应条件温和，成本较低，环境污染小，产品纯度高，质量容易控制。具体反应过程如下：

路线2：对羟基苯腈为原料，经加成、环合、甲酰化、烃化、氰化、水解6步反应制得目标产物，总收率33%。，操作简单，反应时间缩短,成本降低，适合工业化生产。具体反应过程如下：

路线3：以4-羟基苯甲腈为原料,经硫化、环合、甲酰化、氰化、烷基化、水解反应制得非布索坦，收率可达65.7%，合成路线操作简单，反应条件温和，不引入剧毒物质。具体反应过程如下：

药代动力学^[1]

吸收和分布：口服非布司他不受进餐和食物的限制，与抗酸剂合并使用时会使非布司他的吸收延迟约1h，Cmax降低31%、AUC降低15%，但AUC的改变无显著的临床意义，故非布司他给药不需要考虑抗酸剂的影响。温开水送服，服药后1～1.5h能达到血浆浓度，血药浓度半衰期为4.6～5.9h，生物利用度为47%，血浆蛋白结合率为99.2%。

代谢和排泄：非布司他主要经肝脏代谢，通过与尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶（UGT）结合，经过CYP450系统、非P450酶系统进行氧化。非布司他的排泄途径不同于别嘌呤的单途径排泄，代谢后的非活性物质49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，还有的经过胆汁排泄，属于多途径排泄，所以适用于轻、中度肾功能不全的痛风患者，也是对别嘌呤醇过敏痛风患者。

适应症^[1]

适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗，但不建议用于无临床症状的高尿酸血症。

规格^[1]

40mg*8s*2板

用法用量^[1]

推荐的口服起始剂量为40mg，每日一次，若是两周后，血尿酸水平仍不低于6mg/dL（360μg），建议将剂量增至80mg，每日一次，使用剂量为120mg/天，此剂量对血尿酸水平较高的患者效果好。

不良反应^[7]

1. 肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹、腹泻和眩晕，其中肝功能异常属于严重不良反应；

2. 有些文献报道，常见的不良反应还有上呼吸道感染、肌与骨骼肌以及相关组织异常、头痛、水肿、肺部感染、感觉异常及感觉迟钝等。

3. 严重不良反应为心血管疾病，，包括非致死性心肌梗死、非致死性中风以及心血管死亡的发生率高于别嘌呤醇，心血管不良反应的发生率和非布司他剂量没有关系，且不随治疗时间的延长而增加。

药物相互作用^[1]

非布司他对黄嘌呤氧化酶的抑制作用也许会升高通过此酶代谢的药物如硫唑嘌呤、巯嘌呤、茶碱的血药浓度，从而产生毒性，所以本药禁止用于正在使用这三种药物的患者。

注意事项^[1]

1. 痛风发作：在服用非布司他初期，有可能会引起痛风的发作，这是尿酸水平的改变以至于存在于组织中沉积的尿酸盐被动员出来导致的，这时不需要终止服药。在使用非布司他初期同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱，可以预防痛风的发作。

2. 心血管事件：到目前为止尚未确定此药与心血管血栓事件的因果关系，但是使用非布司他80mg组的心血管事件较多，所以用药时应监测心肌梗死和心血管死亡等的症状及体征。

3. 肝脏的影响：使用非布司他的患者会出现表现为疲劳、食欲减退、黄疸等症状的肝功能异常，腹泻头疼等情况，在临床用药时，当发现患者肝功能异常时，应中止用药，尽量确定可能的原因，在原因不明确时，不适合再将非布司他用于这些患者。

4. 继发性高尿酸血症：此药未做应用于继发性高尿酸血症患者的研究，因此继发性高尿酸血症患者不建议使用。

禁忌^[8]

正在服用硫唑嘌呤、巯嘌呤或胆茶碱的患者禁用本品。

孕妇及哺乳期妇女用药^[1]　

在孕妇中没有进行充分的对照研究，且在对动物的试验中发现，非布司他可以经过乳汁排泄，但未确定会不会经人体乳汁排泄，所以孕妇及哺乳期妇女应该慎用此药。

儿童用药^[1]

还没有对儿童患者使用非布司他的研究。

老年患者用药^[1]

临床研究中显示，老年受试者多次口服非布司他后，Cmax、AUC24与年轻受试者相似，所以老年人无需调整剂量。

药物过量^[8]

对健康受试者给药本品剂量达到每天300mg，持续7天，无剂量限制性毒性。没有药物过量的病例报道。药物过量患者应进行对症和支持疗法。

相关药物简介^[9]

别嘌醇：

别嘌醇是抑制尿酸合成的药物。别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成，使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。

本品口服后24小时血尿酸浓度就开始下降，而在2～4周时下降最为明显。口服后在胃肠道内吸收完全，2～6小时血药浓度可达峰值，在肝脏内代谢为有活性的氧嘌呤醇，两者都不能和血浆蛋白结合。本品的半衰期为14～28小时，与氧嘌呤醇均由肾脏排出。并用促尿酸排泄药可促进氧嘌呤醇的排泄，但肾功能不全时其排出量减少。临床上用于原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；反复发作或慢性痛风者；痛风石；尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；有肾功能不全的高尿酸血症。

主要参考资料

[1] 祝晓雨. 治疗痛风药物非布司他的临床应用与进展. 药品评价.2014,11(20): 22-28.

[2] 张源潮等. 治疗痛风新药非布司他的临床研究进展. 世界临床药物.2014, 35 (9):519-522.

[3] 孙利民等. 非布司他的合成. 食品与药品. 2012,14(7):263-265.

[4] 刘玉艳等. 抗痛风新药非布司他的临床研究进展. 中国新药杂志.2014, 23 (10):1103-1106.

[5] 张印广等. 抗痛风药非布索坦的合成.中国药物化学杂志.2010,20(4):282-284.

[6] 任月娇等. 非布索坦的合成.精细化工.2013,30(10):1134-1137.

[7] 李阅东等. 选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他的临床研究进展.中国药房.2013,24(26):2472-2475.

[8] 非布司他药品说明书.

[9] 别嘌醇片药品说明书.