非布索坦

非布索坦(febuxostat)是由日本帝人公司开发的新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风），结构与40年前开发的黄嘌呤氧化酶抑制剂药物完全不同，它是一种全新的高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂。黄嘌呤氧化酶是促进尿酸生成的关键酶。非布索坦可以降低高尿酸血症痛风患者血液中的尿酸水平，临床研究表明本品的是安全和有效的，本品通过肝脏代谢，不依赖肾排出，因此对于中-重度肝肾功能不全的患者也不需要减少剂量。服用剂量为每日1次，一次40毫克或者80毫克，不推荐用于治疗无高尿酸血症的痛风患者。
2009年2月美国食品和药物管理局(FDA)批准非布索坦用于长期治疗痛风高尿酸血症患者。 痛风是一组异质性疾病，是遗传性或获得性引起的尿酸排泄减少和嘌呤代谢障碍。由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。
体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（XOR）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制该酶的活性可以有效的减少尿酸的生成。非布索坦为目前世界上最新研制的新一代非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，其通过高度选择性地作用于该氧化酶，减少体内尿酸合成，降低尿酸浓度，从而有效治疗通风疾病。
30年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。与别嘌呤相比，非布索坦具有明显优势：
（1）别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，而非布索坦对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；
（2）由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而非布索坦为非嘌呤类XOR抑制剂，因此具有更好的安全性。

食物中的嘌呤核苷酸主要被黄嘌呤氧化酶分两步氧化为尿酸，非布索坦的作用比较直接，可以直接抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少尿酸的生成。因此非布索坦是一种长期服用的缓解用药，与秋水仙碱不一样，不适用于急性症状的缓解。

利尿剂：呋塞米(furosemide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、美托拉宗(metolazone)
水杨酸类：如阿司匹林(aspirin)
烟酸
环孢菌素(CyclosporineNeoral)
左旋多巴 (Levodopa) 4－羟基硫代苯甲酰胺 CAS No.：25984-63-8 外观：浅绿色至类白色粉末。
2-（4-羟苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯 CAS：161797-99-5 外观：黄色粉末。
2-(3-醛基-4-羟苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯 CAS No.：161798-01-2 外观：淡黄色至黄色粉末。
2-[3-醛基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯 CAS No.：161798-03-4 外观：淡黄色至类白色粉末。
2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯 CAS No.：160844-75-7 外观：类白色至白色粉末。 非布索坦即非布司他，临床上一般翻译成非布司他，是一种降低尿酸生成的药物，服用时需遵医嘱。该药能减少体内尿酸合成，是治疗痛风的常用药，能改善患者痛风症状。患者在服用非布司他时，需遵医嘱服用，不可随意增减药量，以免治疗效果不佳。

苏伟以对羟基苯甲醛(2)为起始原料，经过氰基化、硫代乙酰化、环合、甲酰基化、氰基化、醚化和水解等反应得到目标化合物非布索坦。

本路线中异丁氧基的合成采取Williamson反应，这一方法操作简单，原料便宜。噻唑环的合成首先由甲酰基与硫代乙酰胺反应生成硫代甲酰胺，再与2-氯乙酰乙酸乙酯反应环合，氰基的合成排除了采用氰化钾这一类化合物。现在较多采用醛基与盐酸羟胺反应，在甲酸/甲酸钠·二水缓冲体系中反应直接生成氰基[1]。

参考文献：

[1]苏伟,张珩,罗文洁,杨艺虹,陈艳娇.2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的合成研究[J].国际药学研究杂志,2018,45(11):875-878.

治疗尿酸过高症(痛风) 一种黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶抑制剂。