左旋薄荷醇的合成

背景及概述^{【1】【2】}

薄荷醇, 又名六氢化百里酚,俗名薄荷脑,学名5-甲基-2-异丙基-环己醇。它是非常重要的环萜醇。左旋-薄荷醇具有特征的薄荷香气,并具有清凉的作用。消旋 -薄荷醇也具有清凉作用,其它异构体无清凉作用。左旋-薄荷醇在医药卫生方面的应用占较大的比例, 可用作泥敷剂、软膏、镇痛剂、局部麻醉剂、清凉剂、止痒剂、漱口剂、杀菌剂, 以及治疗牙痛、胃痛、神经痛的锭剂等;其次的大宗用途是香料,左旋薄荷醇是环状单萜烯醇中需求量的香料,可用作烟草香料、与薄荷油并用配制牙膏香精、与其它香料配制花露水;薄荷醇还能充作多种食品的调味剂, 如用于配制糖果、口香糖、糕点、果酒、清凉饮料等。薄荷醇以往主要是从天然薄荷油中分离而得。天然薄荷醇受天气、日照的影响,其产量和质量都会波动,价格也随之波动 ,用户的生产成本也不易确定。而合成薄荷醇的产品质量稳定,其价格也相对稳定, 更易为厂家接受。合成的薄荷醇和天然品在品质上没有多大的差异;而在价格上前者低于后者。由于薄荷醇的工业用途愈来愈广:在日用化工、化妆品、医药、食品、饮料及烟草工业方面的应用,其需求量正大幅度增加。历史上薄荷醇都是从植物中提取, 产量受季节、种植面积等影响较大, 导致的价格波动幅度非常大. 自从德国德之馨公司和日本高砂公司推出化学合成薄荷醇后, 价格趋于稳定. 合成薄荷醇口感稳定, 价格相对便宜, 易于被厂家接受. 由于自然环境的破坏以及劳动力成本上升等因素的影响, 天然薄荷醇的产量越来越少,导致薄荷醇价格缓慢上涨. 因此大力发展合成薄荷醇工业有较好的经济前景.

左旋薄荷醇​类型

合成薄荷醇一般分为三种:

(1)制备消旋薄荷醇, 然后进行拆分, 德国德之馨公司就是用这种方式进行生产, 现为世界上产量的薄荷醇合成方式;

(2)用不对称合成技术获得手性源, 日本高砂公司采用这种方式生产, 其产量也较为可观;

(3)利用天然的手性前体, 通过简单转化获得左旋薄荷醇, 比如用天然的左旋薄荷酮直接氢化获得左旋薄荷醇, 但受原料供应的限制, 厂家的规模和产量都较小.

2007年全球左旋薄荷醇的生产状况见表 1. 其中其他地区的合成薄荷醇原料来自天然产物, 比如天然左旋薄荷酮等. 巴西、中国台湾地区、日本的天然薄荷油主要来自印度和中国大陆 .

性质^【3】

左旋薄荷醇又名薄荷脑，学名5一甲基一2一异丙基环己醇。一种萜醇。无色针状结晶。有强的薄荷香味。相对密度0．890(15／15℃)，熔点42～45℃，沸点210℃。易溶于醇、醚、氯仿、纯石油系溶剂、冰乙酸、液态凡士林、不挥发和挥发性油，微溶于水。45013时在弹式管中加热生成烯和盖酮；与三氧化铬作用生成盖酮和2一甲基．4一异丁酰正戊酸；与氢碘酸作用生成对盖烷；与高锰酸钾作用生成2一甲基一4一异丁酰正戊酸和甲、丙、丁草酸及2一甲基己二酸。为薄荷油的构分。由天然油经冰冻、结晶、分离而得。也可以香茅醛或百里香为原料合成。主要用于糕点、饮料、化妆品的加香和医药等。

合成^【1】

德国德之馨公司的路线见 Scheme 4, 现为全球产量的薄荷醇合成方式. 此路线的优势是合成步骤相对简洁, 缺点是拆分回收工艺烦琐. 先是用间甲酚和丙稀在路易斯酸催化下以 63%产率得到百里酚 9 [16] , 然后在一种镍/铁/铬/铝合金的催化下氢化苯环得到薄荷醇的各种立体异构体混合物6, 这步产率为99.5%, 其中含左旋薄荷醇(1R,3R,4S)-6 与右旋薄荷醇(1S,3S,4R)-6 的混合物60.3%, 其他立体异构体 39.2% . (1R,3R,4S)-6 与(1S,3S,4R)-6 的混合物和其它立体异构体可以通过精馏得到分离. (1R,3R,4S)-6 和(1S,3S,4R)-6 与苯甲酸酯化后分别得到(1R,3R,4S)-10 和(1S,3S,4R)-10, 然后用光学纯的 苯 甲 酸薄荷 酯 接 种结晶 后 拆 分得到 高 纯 度 的(1R,3R,4S)-10 和(1S,3S,4R)-10, 最后对拆分得到的酯进行简单水解即可得到高纯度的左旋薄荷醇和右旋薄荷醇. 除了产品左旋薄荷醇外, 其它所有构型的薄荷醇回收后可以再次进行催化脱氢得到百里酚 9, 然后再进行氢化拆分. 此路线总的产率可以超过 90%. 对于拆分的步骤, 德之馨公司于 2002 年发明了脂肪酶拆分技术,例如用从假丝酵母中提取的脂肪酶进行拆分, 得到的左旋薄荷醇 ee 值可近 100%  , 但成本过高并未工业化。

参考文献

[1]陈旭敏,黄山,陆涛,赵小龙,姜标.左旋薄荷醇的合成现状及进展[J].有机化学,2009,29(06):884-890.

[2]范存良,杨忠保.左旋薄荷醇合成技术的进展[J].香料香精化妆品,2002(04):28-30.

[3]马世昌主编,化学物质辞典,陕西科学技术出版社,1999年04月第1版,第219页