L-薄荷醇

背景技术

L-薄荷醇又名L-薄荷脑，是一种环状单萜烯醇结构物质，具有非常明显的生理活性，其大量用于

1.局部浸润麻醉、手术麻醉、术后镇痛等方面；2.神经阻滞:肋间神经阻滞、三叉神经阻滞、枕神经阻滞等；3.顽固性瘙痒性皮肤病:神经性皮炎等。薄荷脑为饱和的环状醇，可能与神经细胞膜脂质相互作用，引起膜脂质结构形态改变，阻止Na+内流，抑制去极化，使神经细胞无法产生扩布性动作电位，从而产生局部神经阻滞作用。同时L-薄荷醇可用作泥敷剂、软膏、清凉剂、止痒剂、漱口剂、杀菌剂，以及治疗牙痛、胃痛、神经痛的锭剂等；其它光学异构体则无该种效应作用。其次L-薄荷醇又是全球需求量的香料之一，可用作烟草香料、牙膏香精；薄荷醇还能充作多种食品的调味剂。另外大量的L-薄荷醇又被用于其衍生产品的制造如拉米夫定、WS-3、WS-5等。

现在L-薄荷醇的获得主要通过两种途径，一种为从薄荷叶中提取，二即为化学定向合成法。由于薄荷叶本身所含L-薄荷醇含量较低，另外提取L-薄荷醇的方法存在收率低、方法繁琐、成本高、所提取的杂质不确定、浪费巨大等诸多问题。越来越多的注意力集中在化学合成法获得L-薄荷醇。

目前L-薄荷醇的合成路线中最具有应用价值的是通过d-香茅醛利用ene-cyclisation反应之后获得异胡薄荷醇,随后通过简单高压氢化获得L-薄荷醇。其化

学方程式如下:

该路线关键步骤为d-香茅醒利用ene-cyclisation反应之后获得异胡薄荷醇，Synthesisl978, 147报道了一种以无水溴化锌为催化剂经关环获得异胡薄荷醇的方法。其收率中等达到70%，其立体选择性只能达到95%。在其反应过程中主要产物如下:

反应过程中除了生成以上物质的同时，会得到分子间关环的高沸点产物。该方法存在催化剂使用量较大问题，事实上其催化剂使用量最低达到原料的0.7当量。同时该催化剂在含水条件下其收率和立体选择性变差，反应时间延长。所以必须保证ZnBr2为无水，但是该物质本身非常容易吸潮，在空气中称量过程中就会吸收大量水分，在运输、储存、使用过程中非常不便。同时因为该催化剂使用量非常大，那么就必须对该催化剂进行回收套用。整个操作过程就会变的更为烦琐。已研究的其它催化剂有多相和均相催化剂，如硅藻土、SiO2、硫酸、硼酸、乙酸酐、卤盐、硫酸盐、铑配合物等.这些催化剂不同程度地存在neo构型的异胡薄荷醇，同时存在其立体选择性不太高及催化剂用量较大等问题。日本Takasago公司曾经报道过一类催化剂，三(2，6- 二苯基苯酚)铝，其收率可达到95%以上，立体选择性达到99.5%以上(EP1225163A2)。但这个催化剂本身非常不稳定，同时无法重复利用，所以也不具备工业化价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备L-薄荷醇的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法包括如下步骤:

(1)将d-香茅醛(2)在溶剂中，催化剂存在下进行反应，然后从反应产物中收集异胡薄荷醇(3)；

反应时间为2〜6小时，反应温度为-10〜30° C，产率为97〜100%，产物中光学

异构体含量未检测出。反应式如下:

所述催化剂为经溴化锌改性的NaY型分子筛；

所述溶剂选自乙醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、石油醚或甲基四氢呋喃中的一种或以上；[0018] 催化剂与化合物(2)的重量比为0.2〜1.0:1 ;

(2)然后将获得的异胡薄荷醇，采用本领域常规的方法，经高压氢化后即可获得目标产物L-薄荷醇(I)；

步骤(2)的高压氢化方法，具体步骤和相关的工艺条件，可参见EP1053974A1的方法;

所述d-香茅醛(2)可采用文献Org Syn, CollVol81993，183报道的方法进行制备。

所述的催化剂是采用如下的方法制备的:

将溴化锌配置成重量含量为5-10%水溶液，随后将NaY型分子筛加入该水溶液中，NaY型分子筛与溴化锌的重量比为0.8-1:1，随后在50-100° C密闭反应2_4小时后，混合物浓缩除去蒸馏水，随后在100-200° C进行干燥，再在400-600° C焙烧0.5-2小时，获得催化剂。

NaY型分子筛是一种Y型晶体结构的钠型，是一种碱金属的硅铝酸盐。

本发明采用的催化剂，并不是简单的将溴化锌负载在NaY分子筛上，而是利用溴化锌对NaY型分子筛进行改性获得的催化剂。

另人惊奇的是该类催化剂，能以非常高的收率以及高立体选择性的将d-香茅醛转换成异胡薄荷醇，而将溴化锌简单吸附于SiO2或者Al2O3上则无法得到满意的催化效果。同时将分子筛类型更换成如H型则同样无法获得满意的催化效果。更有价值的是该类催化体系是非均相催化体系，且只需要催化量即可完成反应。反应完毕后只需要简单过滤即可获得非常纯的产物，而催化剂可直接使用到下一批次反应，同时催化剂活性无明显降低，以下为我们的实验结果。

各种不同催化剂对d-香茅醛的催化结果a

所有实验都需无氧体系，以甲苯为溶剂，在5° C下反应(除非特殊注明)；

所有收率都为分离收率；

50%ZnBr2 水溶液。

以该方法获得的异胡薄荷醇无需纯化，经高压氢化后即可获得目标产物L-薄荷醇。综上所述，本发明的方法，具有反应条件温和、操作简单、立体选择性高、收率高、催化剂回收简单、可循环套用等特点。本方明所报道的方法避免了该类化合物传统合成工艺中所遇到的产物纯化困难、收率低等问题、大大降低了生产成本。这是其他方法无法达到的。在整个反应中所使用的试剂都是较为易得的，该工艺路线具有重大创新性便于工业化实施。

具体实施方式

在1000mL装配有温度计、磁力搅拌的干燥充满氮气的三口反应器中加入重量浓度为5%的溴化锌水溶液500克，随后将NaY型分子筛20克加入该水溶液中，随后该体系密闭后在100° C反应2小时。反应完毕后将水在减压下浓缩除去，并在200° C进行干燥，随后在400° C焙烧2小时获得催化剂。