克拉霉素的说明书

背景及概述^[1][2]

克拉霉索(clarithromycin)是14元环半合成红霉素衍生物，化学名为6-O-甲基红霉素，对大多数需氧菌的体外活性与红霉索相似，对流感嗜血菌和胞内分枝杆菌一鸟分枝杆菌复台体(MAC)的活显著强于红霉素。克拉霉素在体内代谢过程中形成6种代谢产物，其中1 4 羟基克拉霉索具有活性，与克拉霉素联合呈现协同抗菌作用。

克拉霉索临床应用的适应证与红霉素相似，然而在药物动力学特点和临床疗效上却显著优于后者。克拉霉索的特点是对粘膜炎莫拉氏菌、多杀巴斯德氏菌、空肠弯曲菌、结肠弯曲菌和胎儿弯曲菌具有较强活性。幽门螺杆菌的大多数菌株对克拉霉素敏感。克拉霉索对衣原体、枝原体、军团菌临床分离株具有强活性。克拉霉索和红霉素对砂眼衣原体及肺炎衣原体的MIC₉₀分别为0.008和0.06mg/L。

克拉霉素对嗜肺军团菌的活性也强于红霉素；对其它军团菌、渡兹曼军团菌、杜莫氏军团菌、麦克达德军团菌和约旦军团菌等克拉霉索与14羟基克拉霉素具有挤同抗菌作用。克拉霉索对肺炎枝原体的活性很强(MIC为0.002mg/L)，但对人型枝原体的活性较弱 克拉霉素与14一羟基克拉霉素联台对立氏立克次氏体、康诺尔立克次氏体、以色列立克次氏体和伯氏考克斯体显示较强活性 克拉霉素在仓鼠梅毒实验模型中显示很高疗效，具有防护实验小白鼠发生弓形体病的作用。

结构

规格^[3]

片剂及胶囊剂：每片125mg，250mg

用法用量^[3]

口服，成人每次250mg，12小时1次，严重者可增至每次500mg，每日2次，6～ 14日为一疗程；小儿每日10mg～ 15mg/kg，分2～ 3次。

适应症^[3]

由敏感细菌所致的咽炎、扁桃体炎、肺炎、支气管炎、急性中耳炎、皮肤及软组织感染。

药理作用 ^[1]

1. 抗菌作用机制克拉霉素主要通过与敏感细菌核蛋白体的50S亚基结合，

主要抑制肽酰基一III A由A1立移向P位，抑制移位酶，阻碍肽链延长，抑制敏感细菌蛋白合成，发挥抑菌或杀菌作用。

2. 体外抗菌活性：克拉霉素对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等有抑制作用，对部分革兰氏阴性菌如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、淋球菌、嗜肺军团菌和部分厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等也有抑制作用，此外对支原体也有抑制作用。

药代动力学^[2]

克拉霉素对酸稳定，口服吸收较红霉素好，生物利用度为55%。单次口服250和500mg后，2～3h达血药峰浓度，分别为0.78和2.12mg/L。口服500mg克拉霉素，其活性代谢产物14-羟基克拉霉素的峰浓度为0.65mg/L。克拉霉素和14-羟基克拉霉素的半衰期分别为2.7和4.9h。口服5剂克拉霉素后+血药达稳态浓度。口服克拉霉素250mg，每日2次.连续10d，体内无明显药物蓄积，此时血药峰浓度维持在最初水平(1mg/L )。

给健康受试者13服克拉霉素250和500mg，测定服药第1天和第5天的药物动力学参数显示，克拉霉素血药峰浓度与剂量的变化非线性相关。通常认为进食对克拉霉素的生物利用度无明显影响，但也有报道在胃内存在食物时生物利用度升高 与利福布汀同时服用，克拉霉素水平略有降低，这是由于肝酶的诱导作用所致。

此种效应在克拉霉素与利福平同时服用时更为明显。小儿口服克拉霉素混悬剂吸收良好，3h达血药峰浓度(4mg/L)。与成人一样，小儿多次用药+体内无药物蓄积+进食不影响其吸收。克拉霉素在组织和体液中分布良好 口服250mg，每天2次，4h在组织中达峰浓度，鼻粘膜和扁桃体组织中的药物浓度分别为8.32和6.47mg/kg。患者口服500mg，连用5剂后，在切除肺组织中克拉霉素和14-羟基克拉霉素的含量分别为54.3和5.12 mg/kg。

在唾液、痰、中耳分泌物和前列腺组织等中的克拉霉素浓度超过其血药浓度小儿口服克拉霉素混悬剂7.5mg/kg，每天2次(共5次)，中耳分泌物中克拉霉素和14羟基克拉霉素的浓度分别为2. 和1.3mg/L ，显著超过其血药浓度(分别为1.7和0.8mg/L )。

健康成年受试者13服克拉霉素250和500mg，表观分布容积分别为226和256L，这一指标显示克拉霉素可在含病原体的感染病灶、巨噬细胞和多形桉白细胞内达到高浓度，在多形核白细胞和巨噬细胞内的药浓度与血药峰浓度的比值为别为20～38和>100。42 ～70 克拉霉素与血清蛋白结合 克拉霉素几乎不能通过血脑屏障，脑脊液中的药物峰浓度不超过血药峰浓度的1%。

部分克拉霉素在肝脏通过微粒体酶的氧化和水解作用而代谢。其主要代谢产物l4羟基克拉霉素约占全部代谢产物的20%，其它5种代谢产物占60%。原型克拉霉素自尿和粪排泄，分别为15%～ l8%和2%～4%，只有在肾排泄功能严重障碍时，克拉霉素的排泄才发生障碍。

不良反应 ^[3]

主要表现为腹泻、恶心、呕吐、味觉改变、消化不良、腹痛、头痛；偶见ALT、AST、LDH、碱性磷酸酶、胆红素、BUN、血清肌酐值升高；白细胞减少，凝血酶原时间延长。

药物相互作用^[3]

本品与麦角胺、卡马西平、地戈辛、茶碱、三唑仑、环孢霉素、苯妥因等合用可使上述药物代谢受阻，血药浓度升高，作用加强。

注意事项^[3]

禁用于孕妇、哺乳期妇女及12岁以下的儿童。

制备^[4]

一种克拉霉素的制备方法，该方法将硫氰酸红霉素经肟化反应、醚化反应、硅烷化反应、甲基化反应和还原水解反应后得到的克拉霉素甲醇反应液减压蒸馏出甲醇后，加入有机溶剂A和纯化水进行分相，向分相所得的克拉霉素有机相溶液中流加有机酸溶液进行成盐反应，所得克拉霉素盐经重结晶、过滤、干燥即可得到克拉霉素。

本发明可实现有效提纯，提高产品收率，工艺操作简便，溶剂单耗少，产品质量可靠，且成盐后的克拉霉素盐非常易溶于有机溶剂和水的混合溶剂体系中，无须加热回流，常温即可反应。

主要参考资料

[1] 张卫东, 季连姚. 克拉霉素的药理作用及临床应用[J]. 黑龙江医药, 2005, 18(6): 438-439.

[2] 于守汎. 克拉霉素的特点和临床应用[J]. 国外医药: 抗生素分册, 2001, 22(3): 113-115.

[3] 口腔临床药物手册

[4] 王东东；沈伟军；李学兵；鲍晶；张志.一种克拉霉素的制备方法 . CN201510797901.2 ，申请日20151119