长期使用克拉霉素？当心药物相互作用！

克拉霉素为新型大环内酯类药物，目前临床主要应用于幽门螺杆菌感染、非典型病原体等抗感染治疗，以上病原菌的抗菌药物治疗方案长达数月。

由于克拉霉素为肝药酶细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的强抑制剂，因此在长期抗感染治疗过程中，克拉霉素可通过抑制CYP3A4使通过该途经代谢的药物如苯二氮䓬类药物代谢减弱[1]，从而导致后者血药浓度升高产生不良反应。

本文通过对克拉霉素与临床常用药物可能产生的相互作用进行文献回顾，以期保证长期使用克拉霉素患者的用药安全。

1.HMG-CoA还原酶抑制剂

HMG-CoA还原酶抑制剂是临床常用的调节血脂药物，冠心病等患者常需长期使用，克拉霉素可提高HMG-CoA还原酶抑制剂的血浆浓度达数倍，从而导致后者活性显著升高。

目前已有案例报道辛伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀与克拉霉素同时使用可能会引起横纹肌溶解[2-4]，因此当两者同时使用时，需要权衡利弊。

若需同时使用，则考虑降低HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量，例如阿托伐他汀与克拉霉素联合使用剂量不超过20mg/d，或可使用氟伐他汀、瑞舒伐他汀等不经过CYP3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂。

2.糖皮质激素

布地奈德在COPD患者长期应用中发挥重要作用，与CYP3A4强抑制剂克拉霉素同时使用，可显著提高布地奈德的全身生物利用度，导致明显的肾上腺功能抑制风险[5]。

若需吸入皮质类固醇，可选用亲脂性较差、作用时间较短，同时对CYP3A4依赖性较小的倍氯米松等，或者尽可能地增大两药的使用间隔，同时调整布地奈德最低有效剂量。

除布地奈德外，也有案例报道泼尼松和克拉霉素同时使用导致精神躁狂的发生[6]，考虑可能由于克拉霉素升高泼尼松的浓度导致。

3.抗凝药物

克拉霉素可显著增强华法林和其他抗凝剂的抗凝作用，相互作用机制尚不明确。

虽然前者为CYP3A4强抑制剂，可抑制华法林R（+）代谢，但总体对外消旋华法林药代动力学影响似乎不大。

然而一项荷兰研究显示：克拉霉素为抗凝药物门诊使用患者过度抗凝的危险因素（INR≥6）,同时也有临床病例报道，克拉霉素与华法林同时使用出现致命出血[7-9]，因此仍然建议在同时使用这两种药物的患者常规监测INR。

除华法林外，克拉霉素也可提高新型抗凝药物如利伐沙班、阿哌沙班的血药浓度。

单剂量利伐沙班与克拉霉素500mg每日两次同时使用，可使利伐沙班峰值血药浓度（Cmax）和全身暴露量（AUC）分布升高40%和50%[10]，阿哌沙班分别增加1.6倍和1.3倍[11]。

虽然这些变化的临床意义并未明确，但仍旧建议定期评估患者任何出血的临床表现，并调整相应抗凝药物剂量[12]。

4.免疫抑制剂

由于大环内酯类可抑制CYP3A4，同时对肠壁p-糖蛋白外排转运蛋白的抑制作用，大环内酯类与环孢素联合使用可显著提高后者血药浓度，使环孢素相关的肾毒性和神经毒性的风险增加[13]，两者同时使用时建议监测环孢素血药浓度和肾功能，并相应地调整剂量。

克拉霉素与他克莫司合用，可显著提高后者的口服生物利用度，部分病例报道可使他克莫司血药浓度水平增加10倍以上[14]，从而引发相关不良反应；同时由于他克莫司可引起浓度依赖性QT间期延长，与克拉霉素这类可延长QT间期的药物联用，可能会增加室性心律失常的风险[15]。

5.可引起QT间期延长的药物

胺碘酮、西沙必利均可引起剂量相关性QT间期延长，克拉霉素也有延长QT间期的作用，当克拉霉素与这些药物联合，可增加室性心律失常（包括猝死）风险，若患者存在电解质紊乱（如低血钾、低血镁），该风险会进一步升高[16,17]。

一项实验显示，大环内酯类药物加入口服胺碘酮治疗方案三天后，患者出现QTc延长（由510ms增加到660ms），QT离散度增加（由58ms增加到140ms），停药4天后心电图恢复到基线水平[16]。

另一项对12名健康志愿者的研究中，联合使用克拉霉素（每天两次，每次500mg）和西沙必利（每天四次，每次10mg）导致西沙必利浓度增加了三倍，平均QTc比预处理值增加了25ms。对照组西沙必利单药治疗与浓度依赖的QTc升高有关，稳态时QTc升高达6ms[17]。

考虑药物诱导QT延长的程度取决于涉及药物及其剂量，因此应避免同时使用，除非预期益处大于风险，同时对有潜在危险因素的患者进行心电监测也是十分必要的。

6.卡马西平

克拉霉素可提高卡马西平血药浓度。

有案例报道，5名服用克拉霉素的患者在同时服用卡马西平时，即使将后者剂量减少30-40%，但血药浓度仍然增加，其中3人达到中毒浓度[18]。

因此建议使用卡马西平的患者换用不影响血药浓度的大环内酯如阿奇霉素，或者监测卡马西平水平，避免中毒。

总结

通过CYP3A酶系代谢药物种类较多，克拉霉素为其强抑制剂，在长疗程治疗如非结核分枝杆菌治疗、幽门螺杆菌治疗等过程中，可能会与并用药物如HMG CoA还原酶抑制剂、糖皮质激素等产生相互作用。

药师在关注药物治疗作用和不良反应的同时，不应忽视药物之间的相互作用，并需要对该类患者进行用药教育，提示可能存在的相互作用。

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