氨氯地平的理化性质及其一种制备方法

氨氯地平是一种长效钙离子拮抗剂，临床用于治疗高血压和心绞痛，在心脑血管领域具有非常重要的用途。氨氯地平是目前用于治疗高血压的首选药物，在体内显示良好的生物利用度和较长的半衰期，与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现较迟而维持时间较长，对血管平滑肌的选择性作用大，对高血压等心脏疾病表现出很好的药理活性。

理化性质

氨氯地平游离碱为白色至类白色结晶性粉末。本品水难溶（25℃约75mg/L）；易溶于DMSO、DMF；可溶于乙醇、乙酸乙酯；在正己烷中几乎不溶。pKa≈8.6（侧链伯氨基，弱碱性）；logP≈4.16，脂溶性显著高于苯磺酸盐。氨氯地平存在无水物、一水合物晶型，无水游离碱DSC熔点约141℃，一水合物约196℃。 二氢吡啶母核，对光敏感，光照易氧化脱氢生成吡啶杂质；强酸、强碱条件下酯键可水解；固体吸湿性低。

制备方法

(2)将10g式Ⅰ化合物、11.96g式Ⅱ化合物(邻氯碘苯)、0.5g乙酰丙酮镍Ni(acac)2、1.3g配体，11g碳酸银、5.7g磷酸氢二钠、2.5ml水和100ml正丙醇加入到250ml反应瓶中，氮气保护下，加热至95℃，回流反应25小时，TLC检测原料完全转化。反应结束后，加入乙酸乙酯溶解分散，溶液用硅藻土过滤，滤饼再用少量乙酸乙酯洗涤，所得滤液中加入一定量的水，萃取分层，所得水层再用乙酸乙酯洗两次，合并有机相，干燥浓缩，所得粗品用柱分离，得到10.37g淡黄色固体，收率85％。

(2)取上步反应所得5g式Ⅲ化合物，加入到100mL的反应瓶中，加入30ml二氧六环，搅拌溶清，控温5‑10℃，向反应瓶中滴加8ml盐酸二氧六环溶液(浓度为2M)，滴毕，缓慢升温至25‑30℃，反应4小时，TLC监控原料消失。浓缩反应液至干，加入30ml二氯甲烷搅拌分散，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8‑9，静置分层，水层用二氯甲烷洗两次，合并有机相，干燥浓缩，得3.18g氨氯地平为黄色固体，收率95％，纯度为99.2％[1]。

参考文献

[1] 常州制药厂有限公司. 一种氨氯地平的合成工艺:CN202211337708.7[P]. 2023-01-03.